过去的十年中，国内外多发性骨髓瘤（MM）的发病机制、危险分层以及治疗等方面的研究取得了突破性进展。新药的不断出现、嵌合抗原受体重定向T细胞的问世以及异基因造血干细胞移植的开展，使MM患者预后得到了极大改善。
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多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，以恶性贫血、肾功能进行性损害、全身骨骼广泛病理性改变等为常见临床表现。随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等新药的不断问世及检测手段的发展，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善，但其仍是一种不可治愈的、高度异质性的疾病。随着对MM认识的不断深入，部分传统的预后因素已经发生了改变，但仍有许多问题亟待解决。为此，本刊编委、北京大学人民医院常英军教授及苏州大学附属第一医院陈苏宁教授联合本刊编辑部，共同邀请了活跃在国内血液肿瘤研究领域的部分青年学者，对目前MM诊疗中的一些热点问题进行阐述，以加深对MM的认识并指导临床治疗。
多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞克隆增殖性疾病，目前仍为不能治愈的疾病[1,2]。随着对MM发病机制认知的不断深入、诊断标准和预后评估手段的更新、新药的不断问世，以及异基因造血干细胞移植供者来源的解决，MM患者的疗效得到显著提高，部分微小残留病（MRD）阴性患者获得了长期生存[3,4]。近年来，国内MM诊治水平也取得了长足进步，逐渐与国际水平接轨[5,6,7,8,9]。
国际骨髓瘤协作组（IMWG）更新的MM诊断标准要求除骨髓中克隆性浆细胞≥10 %或病理证实的孤立性浆细胞瘤外，需符合以下至少1项确定的骨髓瘤事件（MDE）：（1）高钙血症、肾功能障碍、贫血、骨骼疾病（CRAB）其中之一。（2）三种特殊的生物学标记之一，①骨髓单克隆浆细胞比例≥60 %；②受累/非受累血清游离轻链比≥100；③磁共振成像（MRI）检查出现>1处5 mm以上局灶性骨质破坏。研究证实上述任何一种特殊生物学标记出现后患者2年进展为有症状MM的概率为80 %[10]。目前，MM的IMWG诊断标准和修订的国际预后分期系统（R-ISS）已写入中国MM诊治指南（2017年修订）[11]，使我国血液病学者在MM诊断、分期方面有了"国际通用"的交流语言。最近的研究显示，RGS1、长链非编码RNA（如MALAT1）以及超单倍体核型等都与MM不良预后密切相关[12,13,14]，这些研究结果如能被多中心、前瞻性、大样本的临床研究证实，将为MM提供更精准的分层工具。
初诊MM的治疗仍分为适合移植和不适合移植患者的方案选择（表1）[1,3]。近年来，卡非佐米、伊莎佐米、泊马度胺、抗CD38单克隆抗体（达雷木单抗）以及去乙酰化酶抑制剂（帕比司他）等新药的出现极大丰富了初诊MM患者的治疗手段，由此引出的问题是：这些新药挑战了硼替佐米的一线用药地位吗？
初诊多发性骨髓瘤患者治疗方案的选择
初诊多发性骨髓瘤患者治疗方案的选择
| 疾病状态 | 治疗方案 | |
|---|---|---|
| 不适合移植患者 | ||
| 标危 | 首选VRD方案治疗1年，复发后可选择Rd方案a | |
| 中危 | VRD方案治疗1年后，给予1周2次硼替佐米维持治疗2年 | |
| 高危 | KRD方案治疗1年后，给予小剂量蛋白酶体抑制剂为基础的方案维持2年 | |
| 适合移植患者 | ||
| 标危，、中危 | VRD方案治疗4个疗程后行自体造血干细胞移植 | |
| 高危 | KRD方案治疗4个疗程后行自体造血干细胞移植，给予小剂量蛋白酶体抑制剂为基础的方案维持2年 | |
注:VRD为硼替佐米+来那度胺+地塞米松;KRD为卡非佐米+来那度胺+地塞米松;a一般状态差的老年患者可给予Rd方案治疗直到疾病进展，4~6个月后可每周给予地塞米松20 mg，1年后停用地塞米松
最近，法国的一项多中心、前瞻性、随机对照临床研究入组700例初诊成年MM患者，给予RVD方案：来那度胺25 mg/d，口服，第1天至第14天；硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；地塞米松20 mg/d，口服，第1、2、4、5、8、9、11、12天；21 d为1个疗程。3个疗程诱导后，随机分为2组，一组给予5个疗程RVD方案巩固；另一组接受自体造血干细胞移植（HSCT）后继续应用RVD方案2个疗程；两组患者均给予来那度胺维持治疗1年[15]。该研究发现，RVD联合移植组患者的完全缓解（CR）率显著高于单用RVD组（59 %比48 %，P=0.03），无进展生存（PFS）时间显著延长（50个月比36个月，P<0.001）。此外，尽管两组患者4年总生存率无差异（81 %比82 %），但RVD联合移植组患者的MRD转阴率显著高于单用RVD组（79 %比65 %，P<0.001）。目前，基于新药的三药联合诱导、序贯自体HSCT和维持治疗仍是适合移植初诊MM患者的优选策略。
诱导和巩固后的维持治疗是MM治疗的重要环节之一[1,2,5,15]。来那度胺、硼替佐米、沙利度胺单药或联合糖皮质激素作为维持治疗都可延长疗效持续时间及PFS。然而，哪种维持治疗方案（单独用药还是联合用药？用哪些药物？）是最佳选择目前仍无定论。
难治、复发MM的治疗仍是国内外学者面临的重大挑战之一[16]。目前，来那度胺+地塞米松、硼替佐米+地塞米松、卡非佐米+地塞米松或泊马度胺+地塞米松是难治、复发MM治疗的主要方案。美国梅奥医学中心的学者认为达雷木单抗联合新一代的蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂，如卡非佐米或泊马度胺可显著提高难治、复发患者的疗效[1,3]。此外，程序性死亡受体1（PD-1）、PD-1配体、嵌合抗原受体重定向T细胞等的单独或联合应用为难治、复发MM患者提供了治疗的选择[1,16]。当前，单倍型相合HSCT的普遍开展基本解决了供者来源问题；虽然包括单倍型相合HSCT在内的异基因HSCT是一种高风险的治疗手段，但该方法为MM患者带来了治愈的可能[17,18]。因此，亟待开展多中心、大样本、随机对照临床试验，以验证难治、复发MM新治疗方法的安全和有效性，并提供更多循证医学方案。
2016年，IMWG发表了MM患者MRD检测专家共识，包括等位基因特异性寡核苷酸杂交法聚合酶链反应技术、多参数流式细胞术（FCM）以及VDJ测序等[19]。最近，欧洲一项多中心研究显示，对于获得CR和非常好的部分缓解（VGPR）的MM患者而言，二代FCM检测技术较传统FCM具有更高的阳性检出率（47 %比34 %，P=0.003），二代FCM检测MRD阴性转化为更长期的无病生存[4]。那么，基于MRD的MM预后预测及危险分层指导的治疗时代真的到来了吗[20,21]？
综上所述，尽管MM诊治取得了突破性进展，但仍有许多问题亟待回答。相信本期论坛中，活跃在国内MM临床一线的青年学者的论述会带给大家启示。
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