评价Hyper-CVAD化疗方案治疗侵袭性T细胞淋巴瘤的效果和安全性。
对2009年9月至2010年12月在北京协和医院接受Hyper-CVAD方案诱导化疗的34例初诊侵袭性T细胞淋巴瘤患者的疗效和不良反应等资料进行回顾性分析，并进行生存分析。
34例患者接受Hyper-CVAD方案诱导化疗后，28例（82.4%）有治疗反应，其中10例（29.4%）获得完全缓解（CR）；11例接受造血干细胞移植（包括1例同胞全合异基因造血干细胞移植）。中位随访时间16个月（1~82个月），1、3年总生存（OS）率分别为70.2%、41.1%；1、3年无进展生存（PFS）率分别为49.3%、31.6%。化疗不良反应主要为骨髓抑制，18例（52.9%）发生Ⅳ级骨髓抑制；3例因严重感染死亡。Cox多因素分析显示，化疗能否达到CR是PFS的独立影响因素（HR=6.118，95% CI 1.327~28.206，P=0.020）；骨髓是否受累（HR=0.270，95% CI 0.101~0.722，P=0.009）和化疗能否达到CR（HR=6.669，95% CI 1.754~25.354，P=0.005）是OS的独立影响因素。
Hyper-CVAD方案诱导化疗治疗侵袭性T细胞淋巴瘤的反应率高，但有效持续时间短，远期疗效不佳，同时骨髓抑制严重，感染发生率高。缓解后行自体造血干细胞移植可能提高侵袭性T细胞淋巴瘤的疗效。
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T细胞淋巴瘤为一组异质性明显的淋巴增生性肿瘤。在西方国家，T细胞淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的5%~10%[1]，而亚洲国家的发病率更高，占NHL的15%~20%。长期以来，T细胞淋巴瘤的治疗主要以传统CHOP方案为基础，除ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALK+ ALCL）外，CHOP方案治疗其他类型T细胞淋巴瘤疗效不佳。有报道CHOP、CHOP样方案治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的完全缓解（CR）率<50%，5年生存率约30%[2]。目前对于T细胞淋巴瘤尚无标准治疗方案。Hyper-CVAD强化疗方案在国内外已被广泛应用于急性淋巴母细胞白血病、淋巴母细胞淋巴瘤及套细胞淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤，但其对于T细胞淋巴瘤的疗效仍有争议。本研究评价了Hyper-CVAD强化疗方案治疗初诊侵袭性T细胞淋巴瘤的疗效和安全性，并对预后影响因素进行探讨。
2009年9月至2010年12月北京协和医院共有34例初诊T细胞淋巴瘤患者接受Hyper-CVAD方案治疗。所有患者均经病理组织学检查确诊，并按照2008年世界卫生组织（WHO）分型标准进行分型。男性25例，女性9例，中位年龄39岁（14~87岁）；32例（94.1%）为Ⅲ~Ⅳ期；28例（82.4%）诊断时有B症状；15例（44.1%）有1个以上结外器官或组织侵犯；10例（29.4%）出现骨髓侵犯；11例（32.4%）国际预后指数（IPI）评分属高危、高中危组（3~5分）。病理学分型：PTCL非特指型（PTCL-NOS）12例，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）5例，T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）4例，肝脾γδT细胞淋巴瘤（HSTCL）4例，NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）5例，ALK+ ALCL 1例，ALK- ALCL 1例，其他类型2例。
34例患者均接受Hyper-CVAD A方案诱导治疗。完成2个周期治疗后行CT或PET-CT检查评估疗效。未缓解、疾病进展（PD）或复发患者换用二线化疗方案（ESHAP或GDP）。缓解者继续原方案化疗，每2个周期进行评价疗效。达到部分缓解（PR）或CR的移植候选者进行干细胞动员采集，再予GDP或MINE方案巩固2个疗程后行自体造血干细胞移植。
Hyper-CVAD A方案：环磷酰胺300 mg/m2，每12 h一次，持续静脉滴注2 h以上，第1天至第3天；长春新碱2 mg，静脉注射，第4、11天；表柔比星80 mg/m2，静脉滴注，第4天；地塞米松30~40 mg，口服或静脉注射，第1天至第4天，第11天至第14天。21 d为1个周期。化疗后如外周血白细胞计数<2.0×109/L或中性粒细胞计数<1.0×109/L，给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）至白细胞计数恢复至正常水平。未预防性使用抗生素。
按照NHL国际疗效判断标准评价疗效，分为CR、不确定的完全缓解（CRu）、PR、疾病稳定（SD）和PD。按照美国国家癌症研究所（NCI）常见不良事件评价标准3.0版（CTCAE 3.0）标准对不良反应进行评价并分级。
所有患者治疗结束后定期门诊结合电话随访。总生存（OS）时间为从诊断之日至死亡或末次随访的时间。无进展生存（PFS）时间为从患者开始进行治疗之日到肿瘤进展、复发或死亡或末次随访的时间。
应用SPSS 21.0软件对数据进行统计学分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存影响因素的单因素分析采用Log-rank检验，多因素分析采用Cox回归模型。以P≤0.05为差异具有统计学意义。
所有患者均接受Hyper-CVAD A方案一线诱导化疗，中位治疗周期数为2个周期（1~6个周期），共完成A方案108个周期。32例患者可评价疗效，其中CR 10例（29.4%），包括PTCL-NOS 4例，AITL 1例，T-LBL 2例，HSTCL 1例，NKTCL 1例，ALK+ ALCL 1例；PR 18例（52.9%），包括PTCL-NOS 5例，AITL 4例，T-LBL 2例，HSTCL 1例，NKTCL 3例，ALK- ALCL 1例，其他类型2例。总有效率为82.4%（28/34）。
在诱导化疗获得缓解的患者中，10例（7例CR，2例PR，1例复发后再次诱导获CR）接受了高剂量化疗联合自体外周血干细胞移植（HDT/AHSCT），其中3例在移植后3~7个月复发，其余患者截至末次随访均处于CR状态；1例髓外复发的T-LBL患者进行同胞全合异基因造血干细胞移植，移植后8个月死于原发病进展。
在接受巩固化疗的16例患者中，13例（81.3%）发生PD，9例接受解救治疗，其中4例有治疗反应（2例PR，2例CR）。
全部患者均可评价不良反应。最常见的不良反应为骨髓抑制。19例（55.9%）发生Ⅲ~Ⅳ级粒细胞减少，其中Ⅳ级粒细胞减少18例（52.9%）。22例（64.7%）患者发生粒细胞减少性发热，其中17例发生粒细胞缺乏所致感染，常见的感染部位为呼吸系统，包括3例感染性休克，1例败血症。诱导化疗中，3例患者因感染死亡。非血液学不良反应主要为消化道反应，多为Ⅰ~Ⅱ级；未见Ⅳ级非血液学不良反应。7例（CR 2例，PR 5例）患者因严重化疗不良反应更换其他化疗方案。
随访截至2015年12月，中位随访时间为16个月（1~82个月）。34例患者中，21例死亡，其中3例死于化疗后严重感染（2例未行病情评估，1例化疗2个疗程仅达PR），14例死于原发病进展，2例死于并发症，2例死因未明；10例尚在门诊随诊（8例无瘤生存，2例带瘤生存）；3例失访。诱导化疗获得缓解的患者中位随访时间为18个月。所有患者中位OS时间为17个月，1、3年OS率分别为70.2%、41.1%；中位PFS时间为11个月，1、3年PFS率分别为49.3%、31.6%（图1）。
1A：总生存曲线；1B：无进展生存曲线
单因素分析显示，中高危、高危（IPI>2分）者中位PFS时间短于中低危、低危（IPI≤2分）者（5个月比15个月，χ2=4.047，P=0.044）（图2）；诱导化疗未达CR者中位PFS时间短于达CR者（5个月比未达到，χ2=9.963，P=0.002）（图3）；而患者年龄、病理类型、临床分期、B症状、1个以上结外部位受累、骨髓受累、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分及血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高不影响PFS。Cox多因素分析显示，仅诱导化疗是否达CR是PFS的独立影响因素（HR=6.118，95% CI 1.327~28.206，P=0.020）（表1）。
侵袭性T细胞淋巴瘤患者接受Hyper-CVAD方案诱导治疗后无进展生存影响因素的Cox多因素分析结果
侵袭性T细胞淋巴瘤患者接受Hyper-CVAD方案诱导治疗后无进展生存影响因素的Cox多因素分析结果
| 影响因素 | 回归系数 | 标准误 | Wald值 | P值 | HR值 | 95 % CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| IPI评分 | 0.339 | 0.483 | 0.492 | 0.483 | 1.404 | 0.544~3.619 |
| B症状 | 0.903 | 0.776 | 1.352 | 0.245 | 2.466 | 0.538~11.296 |
| 疗效 | 1.811 | 0.780 | 5.395 | 0.020 | 6.118 | 1.327~28.206 |
注：IPI为国际预后指数；疗效指诱导化疗是否达完全缓解；HR为风险比；CI为置信区间
单因素分析显示，中高危、高危（IPI>2分）者中位OS时间短于中低危、低危（IPI≤2分）者（12个月比37个月，χ2=3.901，P=0.048）（图4）；骨髓受累者中位OS时间短于骨髓未受累者（7个月比28个月，χ2=3.855，P=0.050）（图5）；诱导化疗达CR者中位OS时间优于未达CR者（未达到比14个月，χ2=9.242，P=0.002）（图6）。Cox多因素分析显示，骨髓是否受累（HR=0.270，95% CI 0.101~0.722，P=0.009）和诱导化疗能否达CR（HR=6.669，95% CI 1.754~25.354，P=0.005）是OS的独立影响因素（表2）。
侵袭性T细胞淋巴瘤患者接受Hyper-CVAD方案诱导治疗后总生存影响因素的Cox多因素分析
侵袭性T细胞淋巴瘤患者接受Hyper-CVAD方案诱导治疗后总生存影响因素的Cox多因素分析
| 影响因素 | 回归系数 | 标准误 | Wald值 | P值 | HR值 | 95 % CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| IPI评分 | -0.779 | 0.503 | 2.395 | 0.122 | 0.459 | 0.171~1.230 |
| B症状 | -0.927 | 0.806 | 1.321 | 0.250 | 0.396 | 0.082~1.922 |
| 骨髓受累 | -1.310 | 0.503 | 6.796 | 0.009 | 0.270 | 0.101~0.722 |
| 疗效 | 1.898 | 0.681 | 7.756 | 0.005 | 6.669 | 1.754~25.354 |
注：IPI为国际预后指数；疗效指诱导化疗是否达完全缓解；HR为风险比；CI为置信区间
目前认为传统的CHOP或CHOP样方案对于侵袭性T细胞淋巴瘤疗效不佳，最主要的问题为CR后有效维持时间短，且易复发，长期无病生存率仅10%~30%。近年来不同研究中心都在尝试使用不同的药物组合或新药提高T细胞淋巴瘤的疗效。Hyper-CVAD方案由美国MD Anderson癌症中心1986年首先使用，在成年人急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等中具有良好的疗效。但该方案在侵袭性T细胞淋巴瘤中的治疗作用目前尚未获得一致的结论。Escalón等[3]报道在135例初治PTCL患者中，37%的患者接受常规CHOP或CHOP样方案化疗，而48%患者接受Hyper-CVAD等强化治疗，CHOP方案组3年OS率为62%，强化治疗组为56%，两组差异无统计学意义。研究者指出，强化治疗与CHOP方案疗效差异不大可能与选择偏倚（进展期患者及预后差的患者常选择强化治疗）、强化治疗相关的早期死亡（由治疗相关不良反应导致）及研究中采用多种强化治疗等原因有关。王瑾等[4]报道80例初治PTCL患者分别采用Hyper-CVAD/MA方案（HM组）与CHOP或CHOP样方案（CC组），结果发现HM组与CC组患者的总有效率（78.3%比54.4%）、中位PFS时间（24个月比12个月）及1年PFS率（82.6%比45.6%）差异均有统计学意义；两组患者的复发率相似，3年OS率差异无统计学意义。Abramson等[5]在一项多中心回顾性研究中发现，Hyper-CVAD/MA方案可能在反应率和3年PFS率上均优于CHOP或CHOP样方案。Hyper-CVAD方案治疗者总反应率和3年PFS率分别为85%、53%，CHOP或CHOP样方案者则为69%、32%，但3年OS率差异无统计学意义。上述研究显示Hyper-CVAD方案或许可以提高反应率，延长PFS时间，但是并不能改善T细胞淋巴瘤患者的OS；同时不良反应重，Ⅳ级骨髓抑制发生率极高，约1/3的患者需要调整剂量才能完成B方案。
在本研究中，我们为了减少Hyper-CVAD方案的骨髓抑制，尝试仅使用A方案治疗。本组患者的总反应率为82.3%，但CR率仅29.4%（10例），3年OS率、PFS率分别为41.1%、31.6%。CR率低于其他文献报道的原因可能是：（1）与本组患者绝大多数（94.1%）为Ⅲ~Ⅳ期有关。施薇等[6]报道早期患者（Ⅰ~Ⅱ期）的CR率高于晚期患者（Ⅲ~Ⅳ期），晚期患者CR率仅23.5%，与本研究中的CR率相当。（2）本研究仅采用Hyper-CVAD方案中的A方案，影响了疗效。（3）患者对于本方案的耐受性欠佳，仅12例（35.3%）患者接受≥4个疗程的治疗，疗程不足同样可能影响疗效。
目前大多数研究认为HDT/AHSCT可能改善已获得缓解T细胞淋巴瘤患者的预后，延长PFS和OS时间[7]。NLG-T-01研究发现，使用CHOEP方案诱导治疗后获得CR或PR的患者进行HDT/AHSCT，接受移植组5年OS率和PFS率分别为51%和44%[8]。复发难治PTCL患者接受HDT/AHSCT也可能延长其无病生存时间。Nademanee等[9]报道55例复发或诱导失败的T细胞淋巴瘤患者接受AHSCT，5年PFS率仍达32%。在本研究中，10例接受HDT/AHSCT，除3例患者在移植后短期复发外，其余7例患者截至末次随访日均处于CR，生存情况优于非移植组。本组由于病例少，尚不能说明HDT/AHSCT在T细胞淋巴瘤治疗中的作用。
Hyper-CVAD方案引起的Ⅳ级骨髓抑制发生率高达100%，粒细胞减少导致的感染发生率接近1/3，B方案尤其明显[10,11]。为减轻骨髓抑制，本研究中仅采用Hyper-CVAD方案中的A方案，但严重骨髓抑制的发生率仍高达50%以上。本组18例发生Ⅳ级粒细胞减少，22例发生粒细胞减少性发热，其中17例发生感染，3例出现感染性休克，1例败血症。本研究中有3例患者因粒细胞缺乏导致的严重感染而死亡，6例患者因严重骨髓抑制更换方案。与传统CHOP样方案相比，本方案的骨髓抑制发生率高，程度更为严重，从而限制了其在临床上的应用。国外研究多采用预防性G-CSF治疗，建议在治疗第10天开始使用G-CSF[12]；而本研究中仅在出现Ⅲ级及以上粒细胞减少时给予G-CSF治疗，同时本组患者均未给予预防性抗生素治疗，均可能是导致本研究中感染率高于其他报道的主要原因，提示在后续的研究中Hyper-CVAD方案支持治疗强度仍需进一步加强[13]。
综上所述，Hyper-CVAD方案虽然可作为侵袭性T细胞淋巴瘤的诱导方案，反应率较高，但其远期疗效仍需自体造血干细胞移植进一步巩固，同时因其骨髓抑制较重，临床应用受到一定的限制，需要加强支持治疗的力度（包括预防性G-CSF以及抗生素治疗）。对于侵袭性T细胞淋巴瘤的最佳方案仍需进一步研究。
无
