弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成年人发生率最高的淋巴瘤亚型，是一组高度异质性的肿瘤，不同亚型有不同的生物学特征、临床表现及治疗反应，患者预后差别很大，尽管目前的标准治疗R-CHOP方案为基础的免疫化疗使DLBCL治愈率提高，但仍有约40%的患者治疗早期即出现耐药或达到缓解后复发，预后差。本文结合第59届美国血液学会（ASH）年会有关报道，对DLBCL的新分子分型、新靶点药物研发、复发难治患者治疗等的研究进展进行总结。
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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成年人发生率最高的淋巴瘤亚型，在西方国家约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的25%~30%，在我国占40%~50%。DLBCL是一组高度异质性的肿瘤，不同亚型有不同的生物学特征、临床表现及治疗反应等，患者预后差别很大[1]。50%~70%的DLBCL患者可以通过免疫化疗后获得治愈，但仍有部分患者对现有R-CHOP方案显示耐药，或者治疗缓解后出现复发，预后差。世界卫生组织对淋巴系统肿瘤2016年的修订确定了DLBCL的分子异质性，并强调需要在病理学报告中清楚地确定亚组，准确的分子分型对指导治疗越来越重要[2]。关于DLBCL新的分子分型、新靶点药物的研发、复发难治患者的治疗等是近年研究的热点[3]。现结合2017年第59届美国血液学会（ASH）年会有关报道对DLBCL的最新研究进展进行综述。
来自法国和加拿大的LYSA/GELA LNH01-5B和LNH03-B研究[4]采用新的免疫组织化学模型区分DLBCL活化B细胞（ABC）与生发中心样B细胞（GCB）亚型。研究入组1 843例患者，采用CD10、MUM1、FOXP1和IGM进行细胞来源（COO）分型的全新算法，结果发现可将DLBCL分为4个组：（1）CD10阳性且≥1个ABC标记阴性分为GCB组；（2）CD10阴性且≥2个ABC标记阳性分为ABC组；（3）CD10阴性且≥2个ABC标记阴性分为GCB组；（4）其余的组合为未分类组。新免疫组织化学法与基因表达谱芯片（GEP）的分类吻合率高达93%，而采用Hans法对同一样本人群分类则准确率只有88%，且采用新的ABC、GCB分类较Hans分类法对无进展生存（PFS）及总生存（OS）有更好的预测作用。该研究的结果提示利用上述4个免疫染色指标进行COO分类可以作为分子标签以外的有用的工具。
斯坦福大学团队对接受CD20单抗免疫化疗的183例DLBCL患者进行了ctDNA检测[5]，发现化疗前ctDNA是评估肿瘤负荷比较可靠的方法，且能预测预后，同时可检测微小残留病灶。同时在欧美多个国家进行了重复性验证试验，发现ctDNA与乳酸脱氢酶（LDH）、临床分期和PET-CT检测的肿瘤代谢体积（MTV）相关，与患者OS和无事件生存（EFS）密切相关。另一项来自法国的研究结果也表明，ctDNA检测与PET-CT在DLBCL的临床应用中有良好的互补作用。此外，美国斯坦福大学团队还建立了个体化危险度评估的动态ctDNA检测模型，通过动态检测患者ctDNA的变化进行预后判断，分子缓解的早期患者预后良好。
一项来自法国的前瞻性研究（NCT02339805）[6]通过超深靶向下一代测序（NGS）法确定了cfDNA与PET扫描成像的临床相关性。30例初治DLBCL或原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL）患者入组，并进行R-CHOP免疫化疗。结果显示，20例（67%）患者存在cfDNA突变，在接受活组织检查的25例患者中有22例（88%）肿瘤基因组DNA（gDNA）存在突变。与gDNA相比，cfDNA的等位基因变异频率较低（33%比15%）。此外，22例有肿瘤和血浆配对的患者中，4例血浆出现了不同于肿瘤组织的额外突变，其中3例有cfDNA突变，这些患者与gDNA突变的患者相比有更高的MTV（>2 000 cm3），提示cfDNA突变比gDNA分析更准确地反映肿瘤异质性。研究表明，DLBCL的cfDNA基因分型是一种准确的基因分型工具，是一种实时跟踪耐药克隆的无创方法。cfDNA通过捕获整个肿瘤突变谱，比gDNA更具代表性，cfDNA分析可成为基线和DLBCL管理随访期间PET扫描成像的补充方法。
一项以美国MD Anderson为主的国际多中心研究[7]对414例新发DLBCL患者的诊断样本进行组织芯片分析，对CD3、PD-1、PD-L1分别进行荧光染色，通过自动定量分析（AQUA）法定量评估生物标志物阳性细胞和PD-1/PD-L1的相互作用，并对生物标志物表达及相互作用评分与患者生存数据进行相关性分析。研究结果显示，T细胞中PD-1表达、肿瘤浸润型CD3+ T细胞缺失均与较差的DLBCL患者生存率显著相关。提示PD-1可以作为DLBCL患者预后预测标志物而不依赖于PD-1/PD-L1共定位，并且PD-L1存在其他PD-1非依赖的抑制功能。这些结果显示了T细胞浸润及抗肿瘤功能对延长DLBCL患者生存时间的重要性，并为PD-1阻断及激活T细胞介导免疫效应的疗法提供了依据。
来自欧洲的一项回顾性研究[8]分析了201例经PET-CT方法确定的Ⅰ~Ⅱ期DLBCL患者，采用R-CHOP方案化疗±放疗后，全组4年PFS率为85%，4年OS率为87%；GCB组和非GCB组、双表达组和非双表达组、双打击组和非双打击组4年PFS率和OS率差异均无统计学意义。提示对于PET-CT确定的Ⅰ~Ⅱ期DLBCL，可直接采用R-CHOP方案化疗±放疗进行治疗，无需考虑双表达、双打击和COO分型的影响，双表达、双打击患者可能不需要更强烈的化疗方案。
另一项来自加拿大BC省肿瘤中心的临床观察研究[9]，采用PET-CT指导DLBCL患者后续治疗。纳入702例Ⅱ期有B症状和（或）大肿块及Ⅲ~Ⅳ期DLBCL患者，R-CHOP方案治疗后如PET-CT检查阳性则给予放疗，若PET-CT检查阴性则直接观察；治疗结束后PET-CT阳性的204例患者中，109例接受了局部残留灶放疗，这些患者5年疾病进展发生率及OS率分别为77%和73%，与PET-CT阳性患者的79%和82%相似，但PET-CT阳性且未补充放疗的患者5年疾病进展发生率及OS率只有29%和43%。该研究提示对于R-CHOP方案治疗后PET-CT阳性患者，及时补充放疗可改善远期生存。
obinutuzumab（GA101）是一种糖基化改造Ⅱ型人源化抗CD20单克隆抗体。一项来自法国的多中心研究（Gained）[10]，入组670例新诊断DLBCL患者，336例采用obinutuzumab联合化疗，334例采用利妥昔单抗联合化疗；且根据2个周期与4个周期后PET（PET 2/4）的SUV差值结果确定后续治疗；基线与4个周期后PET的SUV 0~4差值≤70%的患者直接进入挽救治疗；SUV 0~4差值>70%的患者，如果基线与2个周期后PET 0~2 SUV差值>66%的患者后续接受巩固化疗，而≤66%的患者接受甲氨蝶呤治疗后续给予自体造血干细胞移植（ASCT），结果发现两组2年EFS率差异无统计学意义（60%比57%，P=0.129 6），提示obinutuzumab联合化疗治疗DLBCL效果不优于利妥昔单抗联合化疗。
R-CHOP方案联合其他药物是初治DLBCL现阶段探讨最多的临床治疗模式。一项来自美国3个中心的Ⅰ~Ⅱ期研究[11]，探讨抗CD30抗体药物耦联制剂（BV）联合R-CHOP方案初治DLBCL的疗效。入组33例患者，其中原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL）23例，DLBCL 6例，灰区淋巴瘤（GZL）2例，总有效率（ORR）为100%，完全缓解（CR）率为89%；中位随访15个月，中位PFS和OS时间未达到，1年PFS率为86%，1年OS率为100%。
表观遗传调节剂是近年来治疗淋巴瘤的研究热点。一项Ⅰ期开放标签多中心研究[12]采用azacitidine（CC-486）联合R-CHOP治疗高危初治DLBCL、滤泡性淋巴瘤（FL）3B级或转化淋巴瘤患者；33例患者入组，总有效率（ORR）为97%，CR的患者中85%为PET阴性的CR；在19例IPI评分≥3分的患者中，ORR为100%，CR率为84%，提示表观遗传调节剂可能进一步改善R-CHOP的疗效。
cereblon是一种泛素化表达的E3泛素连接酶，是来那度胺和帕马度胺的靶分子。一项来自欧洲的研究[13]观察cereblon调节剂CC-122联合obinutuzumab治疗复发难治性B细胞NHL的疗效。38例患者入组，其中DLBCL 19例，FL 18例，边缘区淋巴瘤（MZL）1例，CC-122联合obinutuzumab治疗后，ORR为66%，CR率为29%；DLBCL患者ORR为47%，CR率为11%。2例显示剂量限制性不良反应，最常见的3~4级不良反应为中性粒细胞减少（55%）、血小板减少（26%）。结果显示，CC-122联合obinutuzumab方案治疗复发难治性B细胞NHL疗效好，不良反应可耐受。
TRANSCEND NHL 001研究[14]采用针对CD19的嵌合体抗原T细胞（CAR-T）（JCAR017）治疗复发难治侵袭性NHL，74例患者入组，其中DLBCL 69例，MCL 5例；细胞因子释放综合征（CRS）发生率为30%（21例），仅1例严重CRS（4级）；神经系统不良反应发生率为20%，其中3~4级占14%；无5级CRS或神经系统不良反应发生；最佳的ORR，3个月及6个月ORR分别为75%（51/68）、49%（27/55）和40%（14/35）；最佳的CR，3个月和6个月CR分别为56%（38/68）、40%（22/55）和37%（13/35）；高剂量细胞回输组（DL2=1×108 CAR-T）相比低剂量细胞回输组（DL1=5×107 CAR-T）显示有更持久ORR和CR的趋势；中位随访5.8个月，中位缓解持续时间5个月；中位CR持续时间9.2个月；中位OS时间13.7个月，6个月OS率75%。
国际多中心研究SCHOLAR-1[15]回顾性分析当前可用的挽救疗法治疗难治性侵袭性NHL（包括DLBCL、PMBCL、转化滤泡性淋巴瘤）的疗效。前瞻性多中心临床试验ZUMA-1（NCT02348216）[16]采用CD19-CAR-T疗法治疗难治性侵袭性NHL。第59届ASH年会上对ZUMA-1和SCHOLAR-1研究的结果进行比较分析，调整关键预后协变量的不平衡后发现两个研究对于复发难治性DLBCL疗效分别为：SCHOLAR-1的ORR为26%，CR率为7%；ZUMA-1的ORR为82%，CR率为54%。在进行患者基线特征平衡后，ZUMA-1的ORR和CR率分别为SCHOLAR-1的8倍和10倍（P<0.000 1）；SCHOLAR-1 6个月的OS率为35%；ZUMA-1较SCHOLAR-1死亡风险下降77%（P<0.000 1）。
目前，ASCT仍是敏感复发DLBCL的标准治疗方法，但存在复发率偏高的问题。在ASCT基础上加用另一种新药物的治疗是目前比较有前景的临床研究模式。一项研究[17]在ASCT基础上加用免疫节点抑制剂PD1和CTLA-4单抗治疗原发耐药血液肿瘤患者，在该研究中采用ASCT+ipilimumab+nivolumab方案治疗，结果显示全组患者6个月OS率为92%，PFS率为88%。6例原发耐药DLBCL全部获CR。4例复发DLBCL患者，2例CR，1例PR，1例PD。提示ASCT与免疫检查点抑制剂联合可能是复发难治性DLBCL非常有前景的治疗方法。
一项来自欧洲的多中心回顾性研究[18]，2010年至2017年欧洲9个中心的初治88例PCNSL患者入组，患者中位年龄61岁（28~76岁）；均采用MATRix方案（利妥昔单抗有或无噻替哌添加至甲氨蝶呤-阿糖胞苷联合疗法），不良事件第1~4个周期发生率分别为55%、49%、47%、39%；ORR 83%，CR率41%；PD率11%；治疗相关死亡率为7%；中位随访13.1个月，2年OS率和PFS率分别为64%和57%。研究结果显示，MATRix方案对于初治PCNSL患者安全有效，且可用于70岁以上、PS下降或有合并疾病的患者，最终结果与IELSG32研究中MATRix方案治疗PCNSL结果相似。
来自澳大利亚的多中心、随机对照Ⅲ期临床研究HOVON 105/ALLG NHL 24[19]探讨了利妥昔单抗在PCNSL中的疗效。该研究入组了2010年8月至2016年5月的200例PCNSL患者，符合标准患者199例，随机分为两组，一组接受MBVP方案化疗，另一组接受R-MBVP方案化疗，2个周期后有效的患者接受1个周期大剂量阿糖胞苷化疗，随后对≤60岁的患者行全脑放疗。结果显示两组ORR均为86%，利妥昔单抗未改善PCNSL的应答率，两组患者EFS、PFS、OS率均差异无统计学意义，无计划的亚组分析提示≤60岁的患者可能从利妥昔单抗获益，但需要更长时间的随访来评估利妥昔单抗对OS的影响。
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