探讨GDP方案治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤的疗效。
回顾性分析2009年1月至2014年6月北京大学第三医院收治的40例复发难治性非霍奇金淋巴瘤患者的临床资料，所有患者接受GDP方案（吉西他滨、地塞米松、顺铂）治疗。对患者临床特征及实验室指标进行分析，同时进行生存分析。
40例患者的治疗总有效率为67.5%（27/40），完全缓解率为27.5%（11/40），部分缓解率为40.0%（16/40），3年总生存（OS）率为86.5%，5年OS率为28.8%。B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤治疗总有效率分别为69.6%（16/23）、52.9%（9/17），3年OS率分别为90.9%、80.7%，差异均无统计学意义（P=0.283，P=0.480）；胃肠道受累患者治疗完全缓解率优于非胃肠道受累患者，差异有统计学意义（P=0.049），3年OS率略优于非胃肠道受累患者（89.3%比76.2%），但差异无统计学意义（P=0.237）。不良反应主要表现为血液系统不良反应，Ⅲ~Ⅳ级粒细胞减少发生率为47.5%（19/40），Ⅲ~Ⅳ级血小板减少发生率为40.0%（16/40），Ⅲ~Ⅳ级贫血发生率为17.5%（7/40）；非血液系统不良反应主要表现为轻度恶心、呕吐。
GDP方案治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤效果较好，起效快，耐受性好，对胃肠道受累患者疗效更好。
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侵袭性淋巴瘤临床进展快、预后差，目前靶向药物的应用提高了患者的完全缓解（CR）率，改善了预后，但仍有部分患者在一线治疗后出现复发、耐药，该类患者化疗效果差，耐受性不佳，临床预后不良。探索复发难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗方法是目前临床研究中的难点，近年吉西他滨被用于肿瘤治疗，具有较好的疗效，目前GDP方案已被用于淋巴瘤的二线治疗。本研究回顾性分析我院应用GDP方案治疗的40例复发难治性NHL的疗效及不良反应发生情况，现报道如下。
收集2009年1月至2014年6月我院收治的复发难治性中高度恶性NHL 40例，均经病理组织学及免疫组织化学确诊，患者均有可评价病灶，其中复发15例，难治25例。B细胞淋巴瘤23例，其中弥漫大B细胞淋巴瘤19例，套细胞淋巴瘤4例；T细胞淋巴瘤17例，其中外周T细胞淋巴瘤非特指型8例，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤4例，NK/T细胞淋巴瘤3例，肠病相关T细胞淋巴瘤2例。所有患者均接受过一线治疗，化疗方案包括CHOP、CHOPE等，部分患者接受过二线强化治疗，化疗方案包括Hyper-CVAD、BEACOP、DHAP、苯达莫司汀等，既往化疗中位疗程数为6.8个（2~13个）。
GDP方案：吉西他滨1 000 mg/m2，第1、8天；顺铂75 mg/m2，第1天；地塞米松40 mg，第1天至第4天，21 d为1个周期。化疗过程中常规给予止吐、保护胃黏膜等对症支持治疗。化疗后出现Ⅲ级以上粒细胞减少和血小板减少的病例应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、白细胞介素11（IL-11）等支持治疗和（或）输注单采血小板。化疗前行全面的病灶评价，每2个周期评价疗效，每个周期化疗前后均行血常规、肝功能、肾功能、心功能、心电图等检查。所有患者均住院观察或门诊随访以观察不良反应，治疗后疾病稳定（SD）或进展（PD）则更换方案。化疗后6例患者进行自体造血干细胞移植作为巩固治疗。
疗效评价依据国际工作组（IWC）标准[1]，分为CR、部分缓解（PR）、SD、PD。依照Ann Arbor分期标准进行临床分期，应用国际预后指数（IPI）对患者进行危险分层。不良反应按照世界卫生组织（WHO）抗肿瘤药物不良反应分级标准进行评价。
所有患者随访至2015年4月，中位随访21个月（1~95个月），无失访病例。总生存（OS）时间为从诊断之日起至任何原因导致死亡或随访终止的时间。所有患者均进行疗效及生存的评估。
应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计数资料组间比较用χ2检验或Fisher确切概率法，生存分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05为差异有统计学意义。
40例患者GDP方案治疗的中位疗程数为3.1个（2~10个），治疗总有效（CR+PR）率为67.5%（27/40），CR率27.5%（11/40），PR率40.0%（16/40）。复发患者治疗总有效率为60.0%（9/15），CR率26.7%（4/15），PR率33.3%（5/15）；难治患者治疗总有效率为72.0%（18/25），CR率28.0%（7/25），PR率44.0%（11/25）。复发患者与难治患者总有效率及CR率比较，差异均无统计学意义（P=0.608，P=0.927）。
40例患者生存期5~61个月，中位生存期为20.0个月，3年OS率为86.5%，5年OS率为28.8%。6例进行自体造血干细胞移植治疗的患者中，4例为CR状态，2例为PR状态。
B细胞淋巴瘤患者治疗总有效率为69.6%（16/23），CR率21.7%（5/23），PR率47.8%（11/23）；T细胞淋巴瘤患者治疗总有效率为52.9%（9/17），CR率29.4%（5/17），PR率23.5%（4/17）。B细胞淋巴瘤患者总有效率优于T细胞淋巴瘤患者，但两者差异无统计学意义（P=0.283）。B细胞淋巴瘤患者3年OS率为90.9%，T细胞淋巴瘤患者为80.7%，两者差异无统计学意义（P=0.480）。
胃肠道受累患者9例，CR 4例，总有效7例；非胃肠道受累患者31例，CR率25.8%（8/31），总有效率为61.3%（19/31）。两者CR率差异有统计学意义（P=0.049），总有效率差异无统计学意义（P=0.361）。胃肠道受累患者3年OS率为89.3%，非胃肠道受累患者为76.2%，两者比较差异无统计学意义（P=0.237）。
所有患者GDP方案化疗不良反应最常见的为血液系统不良反应，表现为骨髓抑制，Ⅲ~Ⅳ级粒细胞减少19例（47.5%），血小板减少16例（40.0%），贫血7例（17.5%）。非血液系统不良反应主要为胃肠道不良反应，多为Ⅰ~Ⅱ级恶心、呕吐（52.5%）；本组中发热8例，均为Ⅰ~Ⅱ级；肺部感染3例，为Ⅲ级。少见不良反应包括经外周静脉置入中心静脉导管（PICC）静脉血栓形成、肝损害及肺损伤（表1）。
40例复发难治性非霍奇金淋巴瘤患者GDP方案治疗后不良反应发生情况[例（%）]
40例复发难治性非霍奇金淋巴瘤患者GDP方案治疗后不良反应发生情况[例（%）]
| 不良反应 | I级 | Ⅱ级 | Ⅲ级 | Ⅳ级 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 胃肠道不良反应 | |||||
| 恶心 | 11（27.5） | 4（10.0） | 2（5.0） | 0 | |
| 呕吐 | 2（5.0） | 4（10.0） | 0 | 0 | |
| 胃食管反流 | 2（5.0） | 0 | 0 | 0 | |
| 腹胀 | 2（5.0） | 2（5.0） | 0 | 0 | |
| 血液系统不良反应 | |||||
| 粒细胞减少 | 11（27.5） | 7（17.5） | 3（7.5） | 16（40.0） | |
| 贫血 | 6（15.0） | 11（27.5） | 3（7.5） | 4（10.0） | |
| 血小板减少 | 6（15.0） | 7（17.5） | 8（20.0） | 8（20.0） | |
| 其他不良反应 | |||||
| 肺部感染 | 0 | 0 | 3（7.5） | 0 | |
| 发热 | 6（15.0） | 2（5.0） | 0 | 0 | |
| 水肿 | 2（5.0） | 0 | 0 | 0 | |
| 肝功能异常 | 3（7.5） | 1（2.5） | 0 | 0 | |
复发难治性淋巴瘤的治疗是目前临床治疗的难点。对于年轻的化疗敏感患者，高剂量化疗联合自体造血干细胞移植是治疗的首选。老年患者往往难于耐受较高剂量化疗，如何选择化疗敏感同时不良反应较少的方案是临床研究的难点。GDP方案最早被用于其他恶性肿瘤的治疗，近年来在血液系统恶性肿瘤尤其是淋巴瘤中开始应用。
吉西他滨是一种胞嘧啶核苷衍生物，结构与阿糖胞苷相似，但较大剂量阿糖胞苷具有更高的抗肿瘤活性，而骨髓不良反应更轻[2,3]。加拿大国家癌症研究所的Ⅱ期临床研究[4]显示，51例复发难治侵袭性B细胞淋巴瘤患者在接受两个疗程GDP方案治疗后，总有效率49%，CR率16%，在完成所有治疗计划后总有效率53%，CR率21.6%，不良反应主要表现为中性粒细胞减少和血小板减少，22例患者在治疗有效后进行了自体造血干细胞移植作为巩固治疗。el Aziz[5]对于46例复发难治中高度侵袭性NHL应用GDP方案治疗，结果显示总有效率56.7%，CR率30.4%，2年OS率达50.8%，治疗的不良反应主要是可耐受的血液系统不良反应。Hou等[6]采用R-GDP方案治疗复发难治侵袭性B细胞淋巴瘤，结果显示总有效率72%，CR率56%，2年无进展生存率48%，2年OS率70%，Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞减少和血小板减少发生率分别为34%和40%，42%的患者后续进行自体造血干细胞移植。Aota等[7]的研究同样显示，GDP方案用于年轻复发难治性NHL患者具有较好的疗效，同时不影响自体造血干细胞采集。本组患者治疗总有效率67.5%，CR率27.5%，3年OS率86.5%，5年OS率28.8%，6例患者在治疗有效后进行自体造血干细胞移植，与国内外研究结果基本一致，提示GDP方案对于复发难治性NHL具有较好疗效。
胃肠道受累的复发难治性NHL是临床治疗的难点，患者对于化疗的耐受性较差，化疗过程中易发生消化道出血及严重感染。本研究显示，GDP方案对于胃肠道受累复发难治性淋巴瘤患者的CR率优于非胃肠道受累者，尽管治疗总有效率差异无统计学意义，但胃肠道受累患者的OS率略优于非胃肠道受累患者。研究表明吉西他滨能够增加组织相容性复合体（MHC）-Ⅰ类分子的表达，增强T细胞杀伤肿瘤的活性，在胰腺癌及胆管癌中具有较好的疗效，可作为标准化疗的重要药物，在复发的结肠癌中也有应用，但在胃肠道淋巴瘤中鲜见相关报道[8,9,10]。鉴于在本研究中GDP方案对于胃肠道受累患者的疗效，GDP方案能否成为胃肠道受累的复发难治性NHL患者的首选治疗，有待多中心、前瞻性研究进一步验证。与国内外报道[11,12,13,14]一致的是，本研究未发现GDP方案在T细胞和B细胞淋巴瘤患者疗效和生存方面有差异。在目前T细胞淋巴瘤缺乏标准方案及靶向药物的情况下，GDP方案可作为一种较好的治疗选择。
GDP方案治疗的不良反应主要表现为血液系统不良反应，非血液系统不良反应主要表现为Ⅰ~Ⅱ级的恶心、呕吐。上述不良反应经对症治疗后能够很快恢复，未发现治疗相关死亡，同时对于患者自体造血干细胞采集的影响不大。这表明GDP方案起效快，化疗不良反应能够耐受，可作为复发难治及老年患者的治疗选择。需要指出的是，GDP方案有较高的治疗有效率，但维持时间不够，后续联合自体造血干细胞移植可作为巩固治疗。
无
