轻链淀粉样变性（AL）主要是免疫球蛋白轻链错误折叠形成的淀粉样物质，引起人体多脏器损害的一种克隆性浆细胞病，其发生机制不清楚。临床上通常以患者心、肾等某一脏器衰竭为突出表现。治疗主要为美法仑联合地塞米松或硼替佐米等靶向新药化疗或进行自体干细胞移植治疗。疗效的判断不仅以血清游离轻链及M蛋白水平判断血液学反应，更要以氨基末端B型脑钠肽前体和肌钙蛋白I判断心脏等重要脏器功能改善情况。在新药时代，心脏受累是生存和预后的决定因素。AL的现代治疗，不仅要给予抗浆细胞的新药靶向治疗，更要结合抗淀粉样变治疗，以清除AL的伴侣蛋白。尽管治疗上有很多可喜进展，但也有不少问题亟待解决。
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轻链淀粉样变性（AL）是一种危及生命的克隆性浆细胞病，主要是免疫球蛋白轻链错误折叠堆积形成有毒性的淀粉样物质，引起人体心脏、肾脏、肝脏、胃肠道和周围神经系统等脏器的损害及多脏器衰竭的疾病[1]。在美国，其年发生率为5/10万~7/10万[2]。系统性AL中，克隆性浆细胞产生的λ与κ异常发生频度比为4∶1。可产生如下遗传学异常，如25% AL有1q+克隆，35%有单体13，60%有t（11；14），特别是t（11；14）易位导致重链位点缺失，可能是高频产生轻链的原因。诊断时克隆性浆细胞负荷及上述遗传学异常影响患者的治疗反应及预后[3,4,5]。
AL的病理机制主要由轻链的毒性及形成沉积物产生的影响决定。在AL产生过程中，从错误折叠的蛋白质开始到纤维前体聚集体的形成和最终的原纤维导致正常组织细胞压力、结构改变和死亡，导致器官功能障碍，是一个复杂的过程，涉及细胞内蛋白质稳态网络，细胞外伴侣、基质成分、金属离子、剪切力、蛋白水解及与细胞的相互作用。尽管对此机制知之甚少，但AL纤维状沉积物含有的分子伴侣蛋白具有独特的蛋白质组学标记，包括血清淀粉样蛋白P（SAP）、波形蛋白、玻连蛋白和载脂蛋白E。AL的伴侣蛋白SAP是一种保护原纤维的五聚蛋白，在AL沉积物中无处不在。电子显微镜下，AL蛋白沉积物由刚性、非分支的10~12 nm宽的原纤维形成，对刚果红染色显示特殊亲和力，并在偏振光下具有双折射。淀粉样沉积物对实质组织的物理和机械替代导致重要器官功能障碍。这些沉积物的转换吸收由巨噬细胞相关的过程完成。最近有报道AL淀粉样原纤维在低浓度下具有细胞毒性，轻链诱导细胞凋亡[6,7,8,9,10]。
患者早期有乏力、体质量下降等非特异性表现。多数患者存在多器官受累，但通常以某一器官功能衰竭为突出表现。确诊时最常见的临床表现有蛋白尿、肾病综合征、伴或不伴肾功能受损、充血性心肌病、心功能受损等。在约80%的患者中为λ轻链。脏器受累发生概率为心脏82%、肾脏68%、软组织17%、肝脏14%、外周和（或）植物神经系统12%、胃肠道（动力改变、出血、吸收不良）8%。心脏受累是患者死亡的主要原因[10]。
淀粉样蛋白动力学研究具有重要的临床意义：（1）早期诊断至关重要，因为疾病一旦被触发，进展非常迅速；（2）尽可能快而深地降低AL前体蛋白浓度，因为即使在其浓度很低的情况下，如果有AL蛋白原纤维的存在，AL的病理过程仍将继续；（3）加速AL蛋白沉积物及其前体物质的的清除降解，减少其积聚，促进器官功能的恢复[10]。在心肌淀粉样变的研究中，轻链可对动物心肌细胞显示一系列的影响，包括细胞内钙稳态受损、线粒体形态损伤、细胞活力降低和细胞收缩功能障碍等，该过程依赖于金属离子的存在。来自心肌淀粉样病患者的纯化的轻链可诱导p38 MAPK信号通路，介导B型利钠肽（BNP）转录，造成轻链对心脏的毒性。BNP及其前体物质氨基末端BNP前体（NT-proBNP）的水平反映轻链诱导心肌淀粉样变性的病理过程。故在临床中NT-proBNP用于监测早期诊断心脏受累、评估治疗反应和预后[11,12,13]。
主要诊断依据为临床表现和组织病理学检查。特征性的出血性皮疹伴多系统损害，尤其不明原因的心脏受累和肝大、蛋白尿应考虑本病。组织特殊染色、骨骼影像学、骨髓检查、M蛋白鉴定及血清游离轻链（FLC）测定等有助于确诊。
淀粉样蛋白质为一组刚果红染色阳性的物质，是诊断AL的金标准。淀粉样蛋白质主要为免疫球蛋白轻链，因此需要采用免疫组织化学方法或FLC等证实；有条件者行激光微切割及蛋白质谱（LDM/MS）检查，以进一步确定淀粉样变物质的成分，特别是2种以上AL物质存在时[14,15,16]。
仍采用2016美国国立综合癌症网络（NCCN）version 1的诊断标准。需要注意鉴别的疾病有多发性骨髓瘤、心肌病、风湿免疫系统疾病、肾脏疾病及肾意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGRS）等，有的需要肾内科会诊并肾脏病理进行荧光显微镜或电子显微镜检查以确诊[17,18]。
仍采用梅奥2012分期标准[19]，依据NT-proBNP≥ 1 800 ng/L、肌钙蛋白I（TNI）≥0.025 ng/ml、FLC差值（dFLC，异常FLC值与正常FLC值的差）≥180 mg/L。按3个危险因素的数量（0~3个）将其分为1~4期。
AL一旦确诊即需要治疗；治疗目标为血液学缓解+器官功能改善；疗效标准为血液学缓解程度（主要为FLC及M蛋白的下降水平）+器官功能改善。治疗方案包括以下几个方面。
为一线治疗方案（包括肾淀粉样变性）；对于不适合大剂量美法仑及自体干细胞移植（HDM-ASCT）的患者应用美法仑联合地塞米松（M-Dex）治疗，治疗组患者生存期明显延长[1,8,10,19]。
如美法仑联合泼尼松（MP）方案等，疗效不如M-Dex方案。
对于符合入选标准的患者是一个重要的选择。可依据受累器官损伤程度和患者一般状况适当减少或调整剂量。常用剂量为140~200 mg/m2体表面积；接受高剂量化疗及自体干细胞移植治疗的患者完全缓解率明显提高，生存期明显延长。2011年有研究分析421例接受高剂量化疗及自体干细胞移植治疗患者的预后资料，结果显示，疾病缓解程度与生存相关，患者中位生存期6.3年，1年器官功能改善率50%，2年器官功能改善率80%[1,19]。
（1）硼替佐米基础方案：梅奥医院的VCD方案（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）可使80%~90%患者血液学缓解；心脏Ⅲ级患者2年总生存（OS）率可达94%。（2）沙利度胺和来那度胺基础方案：对生存期的影响与硼替佐米类似。（3）口服蛋白酶体抑制剂伊莎佐米：在27例复发难治性AL患者的Ⅰ~Ⅱ期试验中进行了治疗，血液学缓解率为52%，在56%的患者中观察到器官反应[8]。（4）CD38单抗（daratumumab，达雷木单抗）：在AL治疗中，抗CD38抗体达雷木单抗显示25例AL患者有效率76%，其中完全缓解（CR）率为36%，非常好的部分缓解（VGPR）率为24%[8]。由于良好的疗效，该药可能很快就会被作为AL的一线治疗，可能与之结合的药物为免疫调节药物泊马度胺或口服蛋白酶体抑制剂伊莎佐米等。此外，免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法也可能近期内应用于AL治疗中[1,8,10,19]。
（1）表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是绿茶中最主要的多酚成分，11例AL患者摄入后心脏功能改善、室间隔厚度减少，射血分数增加[1,8,20]。（2）多西环素（doxycycline，强力霉素）是一种半合成的四环素类抗生素，在AL转基因小鼠模型中，多西环素能减少胃淀粉样沉积；在1个小型病例对照研究中，患者接受多西环素（70例）或硼替佐米（30例）治疗，NTproBNP下降率分别为60%及18%[1,8,21]。（3）靶向淀粉样变的单克隆抗体主要通过介导抗体依赖性吞噬作用来清除轻链等淀粉样沉积物。①11-1F4抗体：一项Ⅰ期临床试验中，以124I标记11-1F4，PET-CT显示肝脏等器官有11-1F4摄入，6例难治复发AL患者治疗后3例出现了治疗反应[1,8,22]。②抗SAP抗体：一项Ⅰ期研究中8例患者接受了1个周期抗SAP治疗，4例患者显示肝脏淀粉样变缩小[1,8,23,24]。③NEOD001抗体：一项研究中，AL患者接受1次/月的NEOD001治疗，57%和60%的患者心脏和肾脏有治疗反应[1,8,25]。
既往AL患者中位OS时间1~2年，而有明显的心脏受累的患者，平均生存期约为6个月。由于硼替佐米等抗浆细胞靶向新药的应用及自体干细胞移植治疗的开展，目前平均OS已经提升到5年以上；5%~30%患者OS已超过10年[1,8,19]。
影响预后的因素包括：（1）肿瘤负荷/肿瘤生物学指标。浆细胞负荷、血清游离轻链的量、遗传学（iFISH，CD138纯化的荧光原位杂交）及治疗后的缓解情况影响预后；（2）器官受累：与AL脏器受累程度和范围、Mayo分期、心肌损伤指标NT-proBNP、TNI、收缩期血压、劳力性晕厥、FLC差值（dFLC）等相关。心脏受累是生存的决定因素。心脏成像（超声心动图或核磁共振）有助于预测生存。目前认为dFLC和心脏标志物是监测疗效和预后的两个理想指标[1,8,19,26]。
（1）选择什么指标作为研究终点，虽然NT-proBNP有其优势，但其评估需在试验后一段时间内才能进行。而且非心脏器官的受累异质性也影响研究终点的设置，肾脏受累也会影响NT-proBNP数值；（2）AL的治疗是否需要像多发性骨髓瘤治疗一样进行维持治疗；（3）抗浆细胞和抗淀粉样变治疗的联合有一定风险，如抗浆细胞与抗淀粉样变药物联合应用，可能因轻链迅速减少和淀粉样变快速重吸收而增加失代偿性心力衰竭、心律不齐和猝死的发生风险，而且抗浆细胞治疗可能会削弱抗淀粉样变药物的作用[1,8]。这些问题尚待进一步探讨。
总之，在AL中，早期诊断非常重要，心脏淀粉样变性是影响生存的最主要因素。有条件进行移植的患者尽量行自体干细胞移植治疗，无条件者行美法仑基础的化疗，可以加用硼替佐米等抗浆细胞病新药治疗以加深血液学缓解的深度；未来抗浆细胞病与抗淀粉样变药物的联合疗法可能会进一步提高AL的疗效，延长患者的生存期。
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