伯基特淋巴瘤（BL）是一种好发于儿童的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤。近年来，随着短周期、高强度免疫化疗在临床的应用，BL的治愈率明显提高，但化疗相关不良反应在成年患者和人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性BL患者中仍然十分显著。同时，复发难治BL患者尚缺乏有效的免疫靶向新药，是临床需要解决的难题。如何优化治疗方案以减轻化疗相关不良反应及开发有效的免疫靶向新药是目前研究的热点。现结合第59届美国血液学会（ASH）年会报道，对BL治疗研究进展进行介绍。
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伯基特淋巴瘤（BL）于1958年由Denis Parsons Burkitt在非洲发现，是一种侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，根据临床和遗传学特征分为地方型、散发型和免疫缺陷相关型。BL好发于儿童，据统计2016年美国有1 480例新发病例，国内偶有散发病例报道。BL是具侵袭性的淋巴瘤之一，肿瘤体积倍增时间仅为24 h，也是最易治愈的一种。近年来，随着化疗方案的改进及抗CD20单克隆抗体的应用，儿童BL预后明显改善，短周期、高强度免疫化疗的应用使其治愈率明显提高，但治疗相关的不良反应在成年患者和获得性人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者中比较显著，常常导致治疗中断，如何制订个体化的治疗方案，在保证疗效的同时减轻不良反应，是大家关注的热点。另外，复发难治BL患者具有免疫化疗耐药性，临床缺乏有效的免疫靶向新药，是亟待解决的难题。现结合第59届美国血液学会（ASH）年会报道，对BL治疗研究进展介绍如下。
NCI 9177[1]是一项基于DA-EPOCH-R方案和PET-CT评估成年人BL风险调整治疗的多中心前瞻性Ⅱ期研究。该研究共纳入113例患者，分为两组：乳酸脱氢酶（LDH）正常、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况（PS）评分0~1分、≤Ⅱ期和肿瘤直径≤7 cm的患者为低风险（LR）组，其他的BL患者为高风险（HR）组。LR患者接受2个周期DA-EPOCH-R（非鞘内注射），然后行PET-CT评估。如果中期PET-CT阴性，则LR患者再接受1个周期化疗。脑部磁共振成像（MRI）阴性和脑脊液细胞学或流式细胞术检测阴性的HR患者接受2个周期的DA-EPOCH-R方案（非鞘内注射），随后行PET-CT评估。如果中期PET-CT显示进展，则HR患者需接受4个周期DA-EPOCH-R方案治疗，包括甲氨蝶呤（MTX）12 mg鞘内注射，第1天和第5天。基线时活动性中枢神经系统（CNS）浸润的HR患者接受MTX 12 mg鞘内注射，每周2次，连续2周阴性（最少4周），然后MTX 12 mg鞘内注射，每周1次，共6次，最后MTX 12 mg鞘内注射每月1次，共6次，不进行头颅照射。结果显示，CNS受累患者10例（10%），LR和HR分别为14例（12%）和99例（88%）。中位随访35.7个月后，所有患者中，无进展生存（PFS）时间>10.2个月者占85.7%（95%CI 77.3%~91.1%）。无病生存（DFS）率为91.8%（95% CI 84.2%~95.8%），总生存（OS）率为85.9%（95% CI 77.3%~91.4%）。这项多中心研究证实低危BL患者只需接受3个周期的DA-EPOCH-R方案治疗，不需要鞘内注射，即可达到较好的疗效，且可减轻化疗相关不良反应。
HIV阳性BL患者的化疗经验有限，在利妥昔单抗时代，仅报道了3项前瞻性临床试验，即改良的GMALL、CODOX-M/IVAC或DA-EPOCH方案。这些方案在126~168 d内完成，2年OS率近70%，但伴有相关的安全性问题，如1/3的患者因严重的黏膜炎、感染性并发症和真菌感染未完成治疗。Ferreri等[2]报道了HIV阳性BL患者剂量-密度短期免疫化疗的安全性和活性研究（Carmen，NCT01516593），在36 d的诱导期序贯分次给予环磷酰胺、长春新碱、利妥昔单抗、大剂量MTX、依托泊苷、吡柔比星鞘内化疗。诱导治疗后达到完全缓解（CR）的患者接受以大剂量阿糖胞苷为基础的巩固治疗；部分缓解（PR）的患者接受巩固治疗+BEAM方案/自体造血干细胞移植；疾病稳定或进展（PD）的患者接受强化治疗（R-ICE×2+大剂量环磷酰胺+大剂量阿糖胞苷+BEAM方案/自体造血干细胞移植）。巩固治疗后进行白细胞去除术。PET-CT检测有微小残留病的患者接受36 Gy照射。共入组18例患者，诱导治疗后CR 11例，PR 7例[总反应率（ORR）为90%，95% CI 77%~100%]，无处于PD状态患者。所有CR+PR患者均接受巩固治疗；7例PR患者中有5例在诱导后接受巩固+自体造血干细胞移植者获得CR并生存，21~55个月无复发。在整个治疗结束时，16例患者获得CR（CR率为80%，95% CI 63%~97%）。治疗相关不良反应轻，仅1例发生黏膜炎，无真菌感染发生。该方案较以往报道的方案治疗周期较短，且具有更好的耐受性。
目前报道的靶向CD19的CAR-T治疗对于晚期非霍奇金淋巴瘤疗效显著，然而疾病复发是面临的主要问题，由于CAR-T很难长期存活，易丧失对肿瘤CD19的靶向作用，因此迫切需要改进针对不同靶点的新CAR-T疗法。B细胞活化因子受体（BAFF-R）属于肿瘤坏死因子受体超家族蛋白（tnfrsf13c），主要表达于B淋巴细胞，参与B淋巴细胞的发育和成熟B细胞的存活。Qin等[3]合成一种人源的BAFF-R抗体，在Raji细胞BL异种动物移植模型中，BAFF-R CAR-T治疗显示出持续的抗B细胞肿瘤活性，可能解决临床中遇到的对CAR-T复发或CD19阴性复发患者的治疗问题。
依鲁替尼作为第一代BTK抑制剂，临床疗效显著，开创了B细胞恶性肿瘤治疗的新时代，缺点是对抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）有抑制作用。Goodstal等[4]报道了一种高度选择有效的二代BTK抑制剂M7583，在BL动物模型中显示出了持续有效的抗肿瘤活性，且具有更精细的药理学特性，并可规避依鲁替尼对ADCC的抑制作用，目前正在进行Ⅰ、Ⅱ期临床试验以对其安全性和有效性进行评估。
对于侵袭性B细胞淋巴瘤患者，HDAC抑制剂罗米地辛和Aurora A激酶抑制剂（AURKA）单药治疗均显示出一定抗肿瘤活性，但大多为PR且经常复发。在临床前研究中，AURKA通过抑制c-myc和c-myc响应性微RNA，增强淋巴瘤细胞对HDAC抑制剂的敏感性，诱导肿瘤细胞凋亡。美国MD Anderson肿瘤中心Strati等[5]的一项Ⅰ期临床研究（NCT01897012），将罗米地辛与alisertib联合用于多种亚型淋巴瘤患者，其中包括2例BL，取得了一定疗效。
Tiwari等[6]报道，体外实验证明抗体偶联药物polatuzumab vedotin（PV）联合obinutuzumab可显著诱导利妥昔单抗敏感或耐药CD79b、CD20阳性BL细胞死亡。此外，与单独使用obiutuzumab相比，PV阳性obiutuzumab显著增强BL（RTX敏感或抗性）的细胞因子分泌，增强了抗肿瘤活性。
myc基因是一种与多种恶性血液病发生和发展相关的癌基因，其机制为myc基因与免疫球蛋白重链基因和T细胞受体基因的特征易位导致c-myc转录因子持续表达，最终引起肿瘤调节异常，驱动肿瘤异常增殖。myc基因在BL中高表达，以往研究显示myc基因本身很难进行靶向治疗，故目前的研究多集中在对myc表达涉及的多个关键信号通路进行靶向抑制，即通过抑制myc转录和（或）增强myc蛋白降解进行的治疗。Gallogly等[7]通过实验室合成一种口服的生物小分子激活剂蛋白磷酸酶2A，它是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶肿瘤抑制蛋白，通过直接或间接去磷酸化机制促进c-myc降解，导致BL生长抑制。
Park等[8]研究认为，AURKA和BRD4作为治疗靶点可抑制myc驱动的恶性肿瘤的生长。针对AURKA的小分子抑制剂MLN-8237和针对BRD4的小分子抑制剂I-BET-151对myc过表达的BL显示了显著的抗肿瘤活性，诱导了myc过表达肿瘤细胞的凋亡。
fbxo11是参与bcl-6降解的一种主要泛素连接酶，在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中首次被发现。Pighi等[9]研究发现fbxo11在BL中亦经常突变或缺失灭活，它与c-myc协同促进淋巴细胞的形成。
分子伴侣HSP90在B细胞淋巴瘤中的作用是维持涉及肿瘤产生的信号转导和抗细胞凋亡蛋白质的稳定性。Vidal等[10]通过整合BL细胞系中蛋白质组学和代谢组学的信息，分析了HSP90代谢蛋白质组学的共同特征，发现myc基因显著富集，它与BL细胞系和患者样本中的myc表达相关，进一步证实HSP90不直接与myc相互作用，而是与myc靶基因如CTPS1和CAD的酶相互作用。HSP90抑制剂PU-H71有望在抗BL中扮演重要角色。
由Grande等[11]参与的BL基因组测序项目鉴别出了用于治疗的分子靶点，如USP7基因可编码去泛素化酶，作用是抵消Mdm2介导的p53泛素化和降解，而Mdm2抑制剂可能会引起USP7突变的TP53野生型肿瘤的合成致死性，起到抗肿瘤作用。
目前，复发难治BL患者的治疗仍是研究者们面临的挑战，未来BL的治疗将更倾向于通过分子生物学、基因组学等基础研究发现驱动肿瘤发生的分子学特征，鉴别出用于治疗的潜在分子靶点，并将其转化为新治疗策略。同时，在临床中应该不断探索更优化的治疗方案，进一步减轻不良反应，提高疗效。
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