慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方国家成年人中最常见的白血病，临床预后异质性大。近年来bcl-2抑制剂、BCR信号通路抑制剂等新型药物不断出现，第59届美国血液学会（ASH）年会继续对新型药物单药或联合治疗保持了高度关注，同时报道了新型药物的临床疗效及安全性。文章结合会议报道对CLL治疗的研究进展进行介绍。
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慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以形态学成熟的小淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征，是西方国家成年人中最常见的白血病，临床预后异质性大。文章结合第59届美国血液学会（ASH）年会报道，对CLL的治疗进展进行介绍。
BTK在BCR信号通路中发挥着重要作用，介导B细胞的增殖、迁移和黏附。美国Abramson肿瘤中心Mato等[1]探讨391例CLL患者接受伊布替尼（ibrutinib）治疗的不良反应、停药情况、效果及后续治疗情况。患者中位年龄68岁（36~96岁），仅51例（14.5%）无高危的遗传学异常[17p-、11q-、免疫球蛋白重链可变区无突变（U-IGHV）]，8%的患者初始剂量<420 mg/d，16%接受联合治疗（最常联合抗CD20单抗）。治疗过程中，17%的患者一直使用减低剂量伊布替尼（280 mg/d），42%的患者暂停伊布替尼治疗（中位暂停治疗时间为12 d）。常见不良反应为关节或肌肉痛（21.1%）、乏力（18.7%）、皮肤不良反应（17.9%）、腹泻（17.4%）、感染（14.8%）、出血（13.2%），最常见的3~4级不良反应包括房颤（4.1%）、感染（3.8%）、血细胞减少（2.5%）。中位随访14个月，客观缓解率（ORR）为81.7%，完全缓解（CR）率为17.4%，1年无进展生存（PFS）率为92%，1年总生存（OS）率为95%。17p-患者1年PFS率为87%，1年OS率为89%。24%的患者终止伊布替尼治疗，原因包括药物不良反应（59.5%）、疾病进展（12.8%）、Richter转化（9.6%），中位治疗时间为6.5个月，14%的患者接受后续治疗，常见的后续治疗方案为利妥昔单抗±苯丁酸氮芥（ORR 58%）、venetoclax（ORR 89%）及其他酶抑制剂（ORR 40%）。接受后续治疗患者总ORR为61%，69%的患者无疾病进展。此研究表明伊布替尼一线治疗效果与既往临床试验相似，但部分患者需降低治疗剂量或暂停治疗，不良反应是停药最常见的原因。
美国MD Anderson肿瘤中心的Burger等[2]报道了一项单中心开放性临床试验，旨在探讨伊布替尼联合利妥昔单抗的疗效。共纳入206例复发和具有高危因素的初治患者（17p-或TP53突变患者共27例），中位年龄65岁，17p-或TP53突变占37%，11q-占20%，U-IGHV占72%，38%的患者处于Rai Ⅲ~Ⅳ期。患者被随机分为两组，一组单用伊布替尼（ⅠB组，102例）420 mg/d，直至发生严重不良事件、疾病进展或死亡而中断治疗；另一组用伊布替尼联合利妥昔单抗（ⅠB+R组，104例），前6个月接受利妥昔单抗375 mg/m2治疗（第1个疗程，1次/周，共4次，第2~6个疗程，1次/月），同时联合伊布替尼治疗。中位观察时间分别为25.2、22.7个月，ⅠB组79例（77%）、ⅠB+R组71例（68%）患者仍继续伊布替尼治疗。188例患者可评价疗效。ⅠB组、ⅠB+R组患者CR率分别为21%、28%，ORR分别为98%、100%。最后一次随访时ⅠB+R组患者骨髓微小残留病（MRD）阴性率明显高于ⅠB组（17.1%比4.9%，P=0.002）。ⅠB+R组患者中位淋巴细胞绝对计数（ALC）恢复至正常（≤4.0×109/L）时间短于ⅠB组（3个月比8.9个月，P<0.001）。ⅠB+R组患者中位获CR时间也明显短于ⅠB组（11.5个月比21.1个月，P=0.032）。两组PFS时间差异无统计学意义。常见不良反应包括高血压、中性粒细胞减少、腹泻和房颤，两组差异无统计学意义。研究认为伊布替尼联合利妥昔单抗治疗不能改善PFS，但可更快达到CR，且MRD水平更低。总之，单药伊布替尼仍是CLL的标准治疗方案，但对那些希望快速缓解者可以联合利妥昔单抗。
美国Dana-Farber癌症研究所Davids等[3]报道了一项伊布替尼联合FCR方案（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）组成的iFCR方案一线治疗年轻CLL患者的Ⅱ期研究。具体方案：伊布替尼420 mg/d单药治疗7 d，然后与FCR联合治疗6个周期，治疗有效的患者继续服用伊布替尼维持治疗至少2年，维持治疗后如果骨髓MRD阴性，则停用伊布替尼，如果再次复发，可以重新服用伊布替尼治疗。共纳入49例患者，中位年龄55岁（38~65岁），11q-占26%，17p-占9%，TP53突变占6%，U-IGHV占57%。35例患者可评价疗效及安全性。3~4级血液学不良反应包括中性粒细胞减少（29%）、血小板减少（26%）、贫血（6%）。常见非血液学不良反应包括恶心（71%）、皮肤瘀斑（43%）、皮疹（43%）。ORR为100%（CR/CRi 63%），91%的CR患者及69%的部分缓解（PR）患者骨髓MRD阴性。iFCR方案一线治疗的最佳骨髓MRD阴性率高达83%（包括PR或CR患者），高于既往单用FCR方案治疗的20%。iFCR方案治疗相关的血液学不良反应和感染发生率较低，可能与强制性使用生长因子和抗生素预防有关。
在Ⅲ期RESONATE-2临床试验中，老年初治CLL患者接受伊布替尼单药治疗与接受苯丁酸氮芥单药治疗相比，疾病进展或死亡的风险明显降低。意大利Tedeschi等[4]报道了RESONATE-2临床试验3年随访的结果。伊布替尼组中位随访35.7个月，中位PFS时间未达到；苯丁酸氮芥组中位随访15个月，中位PFS时间为15个月。伊布替尼治疗常见不良反应为腹泻（47%）、乏力（33%）、咳嗽（30%），3~4级不良反应随着时间的延长而减少并且趋于稳定。7%的伊布替尼治疗患者发生3~4级出血。伊布替尼治疗组质量调整生存时间长于苯丁酸氮芥组。
BGB-3111可最低限度抑制ITK，而不抑制ITK介导的抗体依赖的细胞毒作用。澳大利亚Peter MacCallum肿瘤中心Tam等[5]报道了一项BGB-3111联合奥滨尤妥珠单抗（obinutuzumab）治疗CLL和滤泡性淋巴瘤（FL）的多中心开放性ⅠB期临床试验。共纳入45例CLL患者，初治20例。中位随访时间8.4个月。BGB-3111联合奥滨尤妥珠单抗方案的耐受性好，12例（27%）CLL患者发生严重不良反应，常见不良反应为中性粒细胞减少（40%）、皮肤瘀斑（22%）、血小板减少。22%的CLL患者出现3~4级中性粒细胞减少。初治CLL患者ORR为89%，复发难治CLL患者ORR为92%，1例复发难治患者出现疾病进展。BGB-3111联合奥滨尤妥珠单抗的治疗方案耐受性好，大样本数据还需进一步探索。
艾代拉利司（idelalisib）是口服PI3Kδ通路抑制剂，2014年美国食品与药品监督管理局（FDA）批准其与利妥昔单抗联合治疗复发难治CLL，或用于预后不良（17p-/TP53突变）CLL患者的治疗。美国麻省总医院肿瘤中心的Lampson等[6]报道了一项多中心、单臂、Ⅱ期临床试验，研究idelalisib联合奥法木单抗（ofatumumab）在初治患者中的疗效和安全性。治疗方案为艾代拉利司单药治疗2个月，随后艾代拉利司联合奥法木单抗治疗6个月，最后艾代拉利司单药维持直至进展。此研究共纳入27例患者，中位年龄69岁（57~84岁），5例（18.5%）患者发生17p-/TP53突变，4例（14.8%）为11q-，13例（48%）为U-IGHV。中位随访32.2个月，中位治疗时间为8.1个月，ORR为89%[CR率3.7%，PR率81.5%，PR伴淋巴细胞增多（PRL）率3.7%]，中位PFS时间22.9个月，2年PFS率42%，2年OS率92%。12例患者因不良反应停药，无患者因疾病进展停药。74%的患者氨基转移酶升高（3~4级占52%），48%的患者发生腹泻或肠炎（3~4级占15%），11%的患者发生肺炎（3~4级占3.7%），6例发生机会性感染。表明艾代拉利司联合奥法木单抗治疗效果良好，但药物不良反应严重，中位PFS时间短于既往报道的艾代拉利司联合利妥昔单抗。
美国宾夕法尼亚大学Mato等[7]报道了减低剂量FCR方案联合艾代拉利司治疗，后艾代拉利司维持的方案。初治患者接受4~6个疗程FCR2诱导治疗（氟达拉滨20 mg/m2第1天至第3天，环磷酰胺150 mg/m2第1天至第3天，利妥昔单抗500 mg/m2第1、15天）28 d为1个疗程，艾代拉利司起始剂量为5 mg，逐渐加量至10~15 mg，第8天至第28天，4个疗程后若外周血或骨髓MRD阴性，则艾代拉利司维持，否则6个疗程后艾代拉利司维持。艾代拉利司维持在完成FCR2方案后2个月开始，维持12个月（5~15 mg/d）。共纳入19例患者，中位年龄62.5岁（42~75岁），53%患者为U-IGHV，5%为17p-，30%为11q-，4个疗程后ORR达94%（CR/CRi率52%，PR率42%），6个疗程后ORR达95%（CR/CRi率76%，PR率19%）。诱导治疗期间12例患者需暂停艾代拉利司治疗或减低剂量，常见3~4级不良反应为中性粒细胞减少（51%）、白细胞减少（20%）、高血糖症（5%）、中性粒细胞减少性发热（5%）。10例接受艾代拉利司维持治疗，其中8例需暂停艾代拉利司治疗或减低剂量，3~4级不良反应为中性粒细胞减少（50%）。中位随访39个月，PFS时间为43.8个月，中位OS未达到。1例患者继发恶性肿瘤，未出现3~4级肿瘤溶解综合征（TLS）和燃瘤反应。对于有高危因素和年龄较大的CLL患者，采用减低剂量FCR联合艾代拉利司，然后艾代拉利司维持1年的方案安全性高。
venetoclax是口服的选择性bcl-2抑制剂，美国MD Anderson肿瘤中心Wierda等[8]报道了CLL患者（≥1种BCR抑制剂治疗）venetoclax单药治疗的效果。共纳入127例患者，28例接受过超过1种BCR抑制剂治疗，22%存在TP53突变，30%为U-IGHV，venetoclax起始剂量为20 mg/d，逐步增加剂量至400 mg/d。中位治疗时间为8.5个月，ORR达39%（CR 1例，PR 10例），中位PFS时间为16.4个月，中位OS时间为21.6个月。17例患者停止venetoclax治疗（10例因疾病进展，2例因Richter转化，2例因严重不良反应，1例行干细胞移植，1例因研究者建议，1例依从性差）。常见不良反应为中性粒细胞减少（57%）、腹泻（54%）、血小板减少（29%）、水肿（29%）。3~4级不良反应为中性粒细胞减少（43%）、贫血（39%）、血小板减少（25%）、低钾血症（21%）。此研究表明接受过1种以上BCR抑制剂治疗的复发难治CLL患者使用venetoclax治疗有效。
英国Leeds癌症中心Hillmen等[9]报道了一项在复发难治CLL患者中伊布替尼联合venetoclax治疗的临床试验（CLARITY临床研究）。共纳入50例患者，先进行8周伊布替尼单药治疗（420 mg/d），后加用venetoclax治疗，起始剂量10 mg/d，后逐渐增量至最终剂量（400 mg/d）。主要终点为联合治疗12个月的MRD阴性率，次要终点为联合治疗6个月和24个月的骨髓中MRD阴性率及安全性。中位既往治疗次数2次（1~6次），94%患者接受过FCR或BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）治疗。17p-占20%，11q-占27%，U-IGHV占77%。41例患者完成venetoclax剂量递增，2例发生TLS。ORR为100%（CR/CRi率47%），32%患者骨髓MRD阴性。伊布替尼联合venetoclax治疗耐受性好，所有患者均有客观反应，较多患者获得骨髓MRD阴性缓解。
澳大利亚Peter MacCallum癌症中心Seymour等[10]报道了一项多中心、随机、开放的Ⅲ期临床试验（MURANO），旨在对比复发难治患者中venetoclax联合利妥昔单抗（VR）方案与BR方案的疗效及安全性。VR组4~5周内venetoclax剂量由20 mg/d逐渐增加至400 mg/d，利妥昔单抗从第6个周期开始使用，28 d为1个疗程，共用6个疗程（第1疗程375 mg/m2，第2个至第6个疗程500 mg/m2），venetoclax最长服用2年，一旦疾病进展则停药。BR组接受苯达莫司汀70 mg/m2第1、2天，共使用6个疗程，利妥昔单抗使用同VR组。纳入389例患者（VR组194例，BR组195例），VR组CR/CRi率为26.8%（BR组为8.2%），外周血MRD阴性率为83.5%（BR组为23.1%）。中位随访23.8个月，VR组中位PFS时间长于BR组（未达到比17个月）。VR组2年PFS率高于BR组（84.9%比36.3%），VR组OS率亦高于BR组（93.3%比67.7%）。VR组3~4级中性粒细胞减少发生率高于BR组，但发热性中性粒细胞减少及3~4级感染发生率低于BR组。VR治疗可显著延长复发难治患者PFS时间，在各亚组中均显示出明显优势，包括17p-的患者。MURANO研究是首次无化疗方案对比免疫化疗方案治疗复发难治CLL的Ⅲ期临床研究，为复发难治CLL标准治疗提供了重要的循证医学依据。
法国Leblond等[11]开展的GREEN试验分析obinutuzumab联合FC（氟达拉滨+环磷酰胺）方案（G-FC方案）治疗CLL患者的安全性和有效性。治疗方案为obinutuzumab 1 000 mg（第1个疗程：第1、2、8、15天；第2个至第6个疗程：第1天），FC（第1天至第3天），共6个疗程，28 d为1个疗程。共纳入140例初诊CLL患者，中位年龄57岁（34~74岁），26.4%为Binet A期，52.9%为Binet B期，20.7%为Binet C期，26.4%患者IGHV有突变，55.7%为U-IGHV（17.9%数据遗失）。常见不良反应为中性粒细胞减少（75.7%，7.1%伴发热）、恶心（42.1%）、发热（37.1%）、血小板减少（35%）、贫血（25.7%）、呕吐（25.7%）、腹泻（20.7%）。56.4%发生感染，42.1%发生严重不良反应，其中最常见的是中性粒细胞减少。共有4例患者死亡，3例与不良反应有关，1例因疾病进展。10%患者因不良反应停止治疗。ORR达90%（CR率46.4%，PR率43.6%），疾病稳定率0.7%，疾病进展率1.4%（7.9%数据遗失）。中位随访24.2个月，中位PFS未达到。96例患者检测外周血MRD，其中93.8%阴性。69例患者检测骨髓MRD，其中72.5%阴性。此研究表明G-FC方案不良反应可控，缓解率高，适合患者一线治疗。既往研究表明，MRD阴性是化学免疫治疗CLL患者的独立预后因素。德国的Kuvshinov等[12]报道了MRD阳性患者用利妥昔单抗维持治疗的有效性。共纳入83例患者，诱导治疗方案包括BR、FCR、R-CHOP。分为2组，1组（23例）为MRD阴性患者，每3个月行骨髓穿刺检测MRD；2组（60例）为MRD阳性患者，利妥昔单抗维持治疗（500 mg/m2），每8周1次，维持2年；对照组（48例）为未接受维持治疗的MRD阳性患者。中位随访18.8个月，1组、2组、对照组复发率分别为52.2%、33.3%、81.3%。表明维持治疗可增加缓解深度，利妥昔单抗维持治疗可控制MRD。
CLL是一种异质性很大的疾病，对于危险因素不同的患者需采用不同的治疗方案，新型靶向药物显示了卓越疗效，给临床医生提供了更多的选择，但是新型药物的长期疗效及安全性还需进一步研究。同时，新型药物的耐药问题及后续治疗亦值得探讨。
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