套细胞淋巴瘤（MCL）中CCND1的过表达以及t（11；14）（q13；q32）染色体移位是其重要标志，但有部分MCL缺乏CCND1的表达。SOX11在CCND1阴性的MCL中存在过表达，可以将其作为CCND1阴性MCL的生物学标志物。SOX11是一种神经转录因子，其过表达与组蛋白修饰和DNA甲基化密切相关。SOX11差异性表达与浆细胞的分化密切相关，并且与MCL的预后和生存时间之间存在一定关系。利用SOX11 cDNA检测MCL的微小残留病灶（MRD）比传统方法更灵敏。随着对SOX11的不断深入研究，SOX11不仅可以成为MCL诊断及预后的重要依据，而且也为MCL的靶向治疗研究提供了一个新的思路。
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套细胞淋巴瘤（MCL）是一类少见的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），约占NHL的3%~10%，多发于老年男性患者，中位生存期3~5年。大多数患者为侵袭性病程，少数为惰性病程，对化疗有一定的不良反应，最终会发展为侵袭性病程并对化疗耐药[1,2]。MCL常有特征性t（11；14）（q13；q32）移位，从而产生免疫球蛋白重链-细胞周期蛋白1（IGH-CCND1）融合基因，导致90%的MCL中可检测到CCND1的过表达[3]，但约有10%的MCL缺乏CCND1的表达和t（11；14）（q13；q32）移位，这就给诊断带来了困难。研究发现，在超过90%的MCL患者中有SOX11表达，并且在CCND1阴性/t（11；14）（q13；q32）的MCL患者中均检测到SOX11表达[4]。SOX11或许可成为CCND1阴性或低表达的MCL较敏感的诊断指标。在不同临床特征及不同亚型MCL中，SOX11表达有一定差异性。SOX11基因表达对MCL预后的影响，在不同的研究中存在一定差异性。
SOX11基因是定位于染色体2p25.3的内含子基因，含有8 719个碱基，441个氨基酸残基。SOX11是一种神经转录因子，在胚胎发育中促进中枢神经系统细胞分化、软骨形成和胸腺细胞分化等方面都发挥重要作用。SOX11可在不成熟神经元和胶质瘤中表达，但在成年人正常组织内不表达。这表明SOX11在恶性肿瘤的转化和细胞存活方面起着重要作用[5]。
SOX11与Wnt-β-catenin通路相互作用，影响MCL细胞增殖。Wnt信号通路在MCL的生长、存活及进展中起重要作用。微阵列分析显示，在MCL中Wnt途径持续性活化[6]，在Wnt通路的SOX11直接作用的靶基因中，Nemo样激酶（NLK）及SMAD3起重要作用[7]。NLK通过磷酸化TCF4抑制DNA与β连环蛋白-T细胞因子（β-catenin-TCF4）复合体的相互作用，从而负性调节β-catenin-TCF-淋巴样增强因子（LEF）的转录活性[8]。SMAD3是转化生长因子β（TGF-β）和Wnt通路之间的中介，在Wnt-β-catenin通路中起关键作用，它能保护β-catenin免遭蛋白酶体依赖的泛素化降解，并促进β-catenin的核定位[9]。SOX11和NLK、SMAD3等基因相互作用，可扰乱细胞周期，促进细胞增殖。临床上可以通过抑制此通路的相关基因，以达到抑制细胞增殖的作用，从而延缓MCL的进展。有研究表明，Wnt的靶向物质能够有效清除淋巴瘤原始细胞。有研究评估了在Wnt信号通路中起抑制及激活作用的75种复合物，结果发现V-ATPpase抑制物能够有效减少MCL的增殖[10]。V-ATPpase能够在MCL细胞表面表达，并对SOX11的表达水平敏感。临床上也可以将V-ATPpase作为靶向目标，来延缓MCL的进程。同时研究发现，敲除SOX11会影响多个与MCL相关的信号通路的基因，包括TGF-β、Wnt和血管生成相关的基因。这表明SOX11可以通过与这些基因的相互作用，在MCL的增殖和分化进程中发挥重要作用[7,11]。
Fernàndez等[2]为了明确SOX11是否可以用来辨别惰性MCL，研究了CCND1阳性的MCL中SOX11的表达。研究发现，缺乏SOX11表达的患者，主要为非结外表现，淋巴细胞计数较高和原始惰性淋巴瘤一样有较长的生存期。相反，SOX11阳性的MCL，常有结外浸润表现，预后较差。
另外，SOX11阳性的MCL和SOX11阴性的MCL相比，促血管生成因子如激活素A、ANGPT2、PDGFA和血管内皮生长因子（VEGF）有显著过表达，肿瘤微血管密度增加。Palomero团队研究发现SOX11阳性者的肿瘤细胞中，有20个促进血管生成的因子在肿瘤组织中显著升高。接种成功的SOX11阳性的MCL中，其病理切片可见大量血管在肿瘤组织中形成，SOX11基因高表达的肿瘤组织比SOX11基因低表达的肿瘤组织微型血管更密，面积更大。同时，在肿瘤组织的坏死面积大小方面，SOX11基因低表达的肿瘤组织更易出现较大的坏死面积，这种现象可能是SOX11基因低表达引起肿瘤组织血管生成减少，引起肿瘤组织生长障碍[13]。
在肿瘤微环境研究方面，SOX11已经成为鉴别侵袭性MCL与惰性MCL的一个重要指标，SOX11阳性的MCL提示为侵袭性[13]。通过靶向抑制SOX11与MCL中促血管生成因子参与的血管生成通路的相互作用，可能是治疗侵袭性MCL的一个新方向。
近年一项研究通过免疫组织化学的方法，对238例成熟B细胞肿瘤患者的SOX11蛋白进行染色，结果表明，50例（93%）普通的MCL和12例（100%）CCND1阴性的MCL中SOX11染色阳性。SOX11也在6例淋巴母细胞瘤，2例（25%）伯基特淋巴瘤，2例（67%）T细胞幼稚细胞白血病中检测到，但在其他剩余淋巴瘤中未检测到。69例淋巴瘤（包括MCL、小淋巴细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、浆细胞淋巴瘤、良性的淋巴结病）患者的研究中，免疫组织化学染色显示13例MCL的SOX11均为阳性，而其他病例均显示SOX11阴性[14]。国内的研究也证实MCL患者SOX11 mRNA的表达水平较高，并特异性表达SOX11核蛋白。由此可见，SOX11是CCND1阴性MCL高度特异的生物学标志物，并可用于CCND1阴性MCL患者的鉴别诊断。
一项关于60例MCL患者的研究中，19例SOX11阴性的病例中有7例（37%）单型浆细胞和向浆细胞分化的淋巴样细胞表达CCND1。其余41例（100%）SOX11阳性的MCL中并未表达CCND1（P<0.001）。BLIMP1和XBP1的表达及细胞质中过表达限制性轻链免疫球蛋白的情况更常见于SOX11阴性的MCL中[15]。PAX5是SOX11的直接靶点之一，沉默SOX11能够使PAX5下调，主要诱导BLIMP1的表达，促进成熟B细胞向早期浆细胞分化[16]。SOX11能够靶向于作用许多基因来阻滞B细胞的分化以及调节细胞周期、细胞凋亡及干细胞的发展。所以在MCL中，SOX11的过表达能够抑制成熟B细胞的进一步分化。
Fernàndez等[2]研究发现，CCND1阳性的MCL中，SOX11阴性患者比阳性患者生存期长、预后好，诊断后长时间无需治疗，但易有结外病变、脾大、外周血白细胞和淋巴细胞计数高。相反，SOX11阳性的MCL预后较差，生存期短，诊断后需要积极治疗。但Nordström等[17]证明SOX11的表达水平与MCL患者预后紧密相关，SOX11高表达的MCL患者有较长中位生存期，一些SOX11低表达的惰性MCL患者生存期较短，预后不佳。但值得注意的是，Nordström等[17]选取的患者一部分有TP53突变，69%低表达SOX11的MCL患者TP53高表达，而在高表达SOX11的MCL患者中TP53低表达。Royo等[18]研究发现，在SOX11阴性的MCL中TP53突变及17p缺失是和复杂的染色体核型及快速的临床进展相关的。但是，野生型17p/TP53的SOX11阴性MCL患者病情稳定，可长期生存。王燕婴等[19]发现白细胞计数升高、12号染色体三体、MYC基因扩增和近期疗效<部分缓解（PR）的患者SOX11 mRNA水平明显降低。此外SOX11 mRNA水平与肿瘤负荷标志β2微球蛋白（β2-MG）呈负相关。SOX11高表达的患者中这些预后不良的因素减少，从而可增加患者的总生存（OS）和无进展生存（PFS）时间。虽然很多研究支持SOX11高表达患者生存期较长，预后较好，但与MCL患者生存期的关系尚存在争议，其预后价值尚不明确。
更具有侵袭性的SOX11阳性MCL比阴性的MCL表达更多的血管生成基因，如VEGF等，增加肿瘤微血管密度[20]。硼替佐米为蛋白酶体抑制物，作用于26S蛋白酶，可抑制淋巴瘤细胞的生长并诱导细胞凋亡，耐药性较低。其可下调VEGF的表达，减少血管生成，降低黏附分子阻止肿瘤细胞和间质细胞的相互作用，影响细胞生长及存活的环境[21]。由此可见，硼替佐米在更具有侵袭性的SOX11阳性MCL中可以有更大的适用性。来那度胺是一种口服免疫调节剂，是沙利度胺的衍生物，沙利度胺通过抑制VEGF阻止肿瘤血管形成，活化NK细胞、T细胞和树突状细胞，产生抗肿瘤效应，使肿瘤缩小[22,23]；而来那度胺比沙利度胺有更强的抗VEGF能力，该作用对SOX11阳性的MCL更有利。SOX11在MCL的肿瘤微环境等方面可发挥重要作用，可将SOX11作为一个治疗靶点，但很多研究支持SOX11高表达患者生存期较长，预后较好，所以是否将SOX11作为治疗靶点对于疾病的疗效而言尚不得而知。
研究发现，有一小部分完全缓解的淋巴瘤患者，尽管没有疾病的相关病灶及症状，但由于残留淋巴细胞的存在，最终还会复发[24]。这些细胞的水平太低而不能通过传统检测方式检测到[25]。qPCR在检测血液系统肿瘤的疾病进程中有着广泛的应用，尤其是急慢性白血病[26]。Hamborg等[3]通过设计一种敏感性及特异性较高的SOX11 RT-qPCR，发现在外周血及骨髓中敏感性降到了10-4，这就表明SOX11 qPCR对MCL中微小残留病灶（MRD）的检测非常有前景。SOX11的过表达在检测MCL的MRD中是一种可靠的标志物，可以用来判断MCL的预后以及评价疗效。
随着对SOX11基因的不断深入研究，SOX11基因不仅在MCL诊断、预后等方面发挥重要作用，同时通过对SOX11在MCL中作用机制的研究，也为MCL的靶向治疗研究提供了一个新的方向。
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