不典型慢性粒细胞白血病（aCML）是费城染色体（Ph）及bcr-abl融合基因均阴性的罕见的血液系统恶性肿瘤，该病和慢性粒细胞白血病（CML）完全不同。根据其临床特点和主要血液学特征归类于骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤。由于该疾病临床发病率低及对其认识有限，导致临床上易发生漏诊或误诊，且存在患者生存期较短等问题。为了进一步提高aCML患者的诊断率及生存期，文章就其诊断标准、鉴别诊断、相关基因突变、预后评估及临床治疗进展进行综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
不典型慢性粒细胞白血病（aCML）是费城染色体（Ph）及bcr-abl融合基因均阴性的克隆性造血异常肿瘤。根据其临床特点和主要血液学特征归类于骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）[1]。相对于慢性粒细胞白血病（CML）的发病率很低（50∶1）[2]，但中位生存期仅为2~3年[3]。由于该疾病很罕见，临床上易漏诊或误诊，为了进一步提高对aCML的认识，文章就其目前诊断标准、鉴别诊断、相关基因突变、预后评估及临床治疗进展进行综述。
aCML是一种很罕见的MDS-MPN亚型，发病原因尚不明确，在100例Ph阳性的CML患者中大约只有1~2例aCML[2]，发病年龄在60岁左右[4]。Breccia等[5]的研究提示aCML患者的中位生存期（MST）为25个月（55例），另外两个研究MST分别为14个月（11例）[6]和37个月（26例）[7]。Breccia等[5]的研究中利用单变量和多变量分析表明aCML的低生存率与年龄>65岁（P=0.04）、女性（P=0.000 1）、白细胞计数（WBC）>50×109/L（P=0.001）、出现不成熟的前体细胞（P=0.05）等因素相关。aCML和CML主要不同在于bcr-abl阴性及具有MDS的无效造血和病态造血表现，但仍具有相同的症状和体征，如脾大、以粒细胞为主的白细胞升高、贫血等。
既往临床上对aCML的诊断缺乏具有特异性的分子遗传学特征的认识。但随着检测技术的引进与应用，通过对基因突变的检测来探索aCML诊断的分子生物学标记，使aCML的诊断不再拘泥于临床表现和排除性诊断。
2016年世界卫生组织（WHO）对MDS/MPN分型，aCML的诊断标准如下：（1）由于中性粒细胞及其前体细胞增多所致，外周血WBC增多、中性粒细胞及其前体细胞（早幼粒细胞、中幼粒细胞、晚幼粒细胞）增多≥10%白细胞；（2）无Ph和bcr-abl1融合基因；（3）粒细胞生成异常（包括染色质凝集异常）；（4）无或轻微嗜碱性粒细胞增多<2%；（5）无或轻微单核细胞绝对值增多<10%；（6）骨髓粒系增生明显活跃，粒系发育异常，伴或不伴红系或巨核系发育异常；（7）外周血和骨髓中原始细胞<20%；（8）无PDGFRA、PDGFRB、FGFR1重排，PCM1-JAK2突变阴性；（9）不符合WHO规定的CML、原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症（PV）或原发性血小板增多症（ET）诊断标准。
aCML是一种兼有骨髓增生异常和骨髓增殖性疾病表现的白血病，而不是CML的不典型形态。这两种疾病属于两种独立的疾病，两者之间有相似之处，又有不同之处。相似之处：（1）发生在多功能造血干细胞上的恶性克隆性骨髓增殖性疾病，主要涉及髓系；（2）血细胞增殖明显，骨髓中粒细胞系统明显增生；（3）肝脾均大。不同之处：（1）在细胞遗传学及融合基因检测结果方面，对于两者的区分主要以Ph和bcr基因重排为基础，即CML的Ph和bcr-abl融合基因阳性，而aCML的Ph和bcr-abl融合基因阴性；（2）在外周血及骨髓检查方面，外周血aCML的WBC、血红蛋白、血小板计数及不成熟的粒细胞比例均比CML较低，且嗜酸、嗜碱性粒细胞偶见，显著低于CML（P<0.05）[8]。而在骨髓方面，aCML以粒系增生为主，伴有明显的粒系病态造血，红系、巨核系增生或受抑，有或无病态造血，中性粒细胞碱性磷酸酶积分值（NAP）可增高、减低或正常，而CML的中性粒细胞NAP积分明显减低。相比CML慢性期而言，aCML的原始细胞比例明显较高（P<0.05），嗜酸、嗜碱性粒细胞显著减低（P<0.05），且红系造血异常明显增高（P<0.05）[8]。而类白血病反应表现为白细胞增高，血小板计数及血红蛋白大多正常，嗜酸、嗜碱性粒细胞无明显增多，NAP反应强阳性，Ph阴性可与aCML混淆，但是它常继发于严重感染、恶性肿瘤等疾病，且通过骨髓中是否有多系病态造血、中毒颗粒及原发病控制后，类白血病反应是否消失是aCML与类白血病反应的鉴别要点。
由于aCML、CNL、CMML及MDS/MPN-不能分类会有一些相似的临床特征而难以鉴别。对于aCML鉴别其他同类疾病，主要特征是粒系发育异常比较明显，中性粒细胞增多伴前体细胞增加（早幼稚粒细胞、中幼稚粒细胞、晚幼稚粒细胞占WBC>10%），可见假性Pelger-Huet畸形、双核粒细胞及其他核形态异常，部分粒细胞可见多分叶现象。但在CNL中有显著增加的成熟中性粒细胞表现，且不伴有病态的粒细胞（可见中毒颗粒）[9]。而鉴别CMML最主要的区别是CMML外周血单核细胞明显增高（>1.0×109/L），骨髓单核细胞也增多[8]。而相比MDS/MPN-不能分类，aCML更易出现肝脾大，WBC更高（40.8×109/L比19.4×109/L，P<0.000 1），不成熟的原始细胞比例较多[10]。aCML诊断时与这些疾病鉴别很重要，其治疗方案和预后有很大差别，且aCML在临床较为少见，易误诊，应引起足够的重视。
虽然aCML的Ph及bcr-abl融合基因均阴性，但研究发现aCML患者中也存在不同的异常核型，+8和del（20q）最常见，其他包括13、14、17、19、12号染色体异常[5]，但均无特异性，这些异常亦可见于MDS及其他MDS/MPN。尽管aCML的病因与发病机制不明，但是研究发现某些特定的基因突变可能促进疾病的进展。例如，在1/3的aCML患者中发现NRAS和KRAS突变[11]，aCML患者中也发现30%患者存在TET2突变和8%的CBL突变[11,12]，同时也有极少数JAK2 V617F和U2AF1突变[1,13,14]，但是均没有特异性。随后研究发现aCML患者通常会有SETBP1和CSF3R突变，且对aCML诊断比较有特异性[15,16]，但最近研究认为CSF3R突变对于aCML中的意义存在争议，认为其更易发生在慢性中性粒细胞白血病（CNL）患者中[17]。
SETBP1是以170×103的核蛋白与SET交联，是肿瘤抑制蛋白磷酸激酶2A（PP2A）的一个负性调节因子，可以保护SET被蛋白酶剪切，从而使SET数量增加而抑制PP2A的活性[18]。到目前为止，SETBP1突变对于aCML诊断是较有代表性的依据，在aCML患者中有1/4例SETBP1突变，导致其SETBP1和SET蛋白高表达且PP2A活性降低，同时该类患者相比野生型SETBP1患者更易出现高白细胞（P=0.008）及预后差（P=0.01）[19]，且有案例报道由急性髓系性白血病（AML）转化而来的aCML患者中也发现SETBP1发生突变[20]，因此可推断在aCML的诊断及疾病发展过程中SETBP1起到重要作用，有可能成为治疗aCML的靶点之一。
ETNK1基因编码乙醇胺激酶，是磷脂酰乙醇胺合成过程中的关键酶，且ETNK1基因有重要的生物功能，包括维持细胞膜完整、保证正确的细胞分裂过程和线粒体内膜上的呼吸复合物的活性。然而在aCML中有10%的患者存在ETNK1突变，且相比其他类型的MDS/MPN其突变率较高，这将对诊断aCML有指导意义[21]，但ETNK1基因突变和aCML发病机制及预后的关系仍需进一步研究。
CSF3R基因是造血细胞受体超家族成员之一，作为粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的受体，具有促进中性粒细胞的存活、增殖及分化等功能。然而在研究中发现89% CNL（9例）和40%（8例）aCML患者中存在CSF3R突变[16]，这些突变主要分布在CSF3R两个不同的独立区域内：截断CSF3R胞质尾区的移码或者无义突变及膜近端的点突变，分别导致下游的SRC家族-TNK2或者JAK激酶活化而使细胞增殖[22,23]。并且研究人员采用体外实验就组织样本检测其两种类型的突变对不同抗肿瘤药物的敏感性发现：截断突变对SRC激酶抑制剂达沙替尼敏感，膜近端的点突变则对靶向JAK家族激酶的抑制剂如芦可替尼敏感[16]。虽然CSF3R突变与CNL相比在aCML中的发生率较低，但是这也为临床上选择治疗aCML的药物提供了指导意义。另外，还有研究发现在aCML中还存在NRAS或者KRAS突变导致下游的RAF-MEK-ERK通路激活，其突变对MEK抑制剂如曲美替尼治疗有效[24]。
aCML发病率较低，但是预后较差，因此对患者的风险评估较为重要。Breccia等[5]的研究利用单变量和多变量分析表明aCML的低生存率和年龄、性别、WBC、骨髓原始细胞计数等因素相关。在此研究中以65岁为界，发现年龄<65岁和>65岁的aCML患者中位生存时间存在差异，分别为31个月和18个月（P=0.047）。同时性别对于aCML预后也相关，研究发现女性比男性预后较差（P=0.000 1）。而WBC升高亦为不良预后因素之一。研究发现WBC<50×109/L患者的中位生存期为26个月，而WBC>50×109/L的中位生存期仅为19个月（P=0.001）。除此以外，有研究发现患者骨髓中原始细胞≥ 5%、乳酸脱氢酶（LDH）水平升高、血小板计数<450×109/L、单核细胞计数的多少以及脾脏是否增大等均可影响患者的总体生存期[10]。而在基因突变方面发现，aCML患者存在SETBP1突变时，相比不存在此基因突变患者预后较差，中位生存期分别为22个月和77个月（P=0.01）[15]。因此，目前临床上有研究者通过对这些预后指标的分析，而给予患者个体化的治疗。
到目前为止，对于aCML尚缺乏标准的治疗方案，且没有在评估预后风险的基础上指导患者接受相应治疗的共识推荐，而且由于缺乏bcr-abl融合基因，使其对酪氨酸激酶抑制剂不敏感[25]。最初治疗aCML的主要方法是对症治疗，如羟基脲、干扰素等，虽然能缓解症状但是持续时间仅为2~4个月且总体生存率很低[5,7,26]。但在治疗过程中有案例报道，长期口服羟基脲导致双足顽固性皮肤溃疡，其可能与羟基脲对皮肤基层角质细胞直接损失有关[27]。除此之外，有学者提出AML的化疗方案有可能对于高危aCML患者尤其对于由AML转化而来的aCML是一种治疗方法，但目前没有广泛研究及临床试验证实[28]。本文根据当前研究总结了临床上关于aCML的诊疗方法（图1）。
地西他滨是美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗MDS及CMML的去甲基化药物，并获得较好疗效。近期研究者对运用地西他滨治疗aCML进行了案例报道，对2例aCML患者应用地西他滨治疗4个疗程（方案为每个疗程为5 d，剂量为20 mg/m2），均得到了缓解且在完成4个疗程后均继续随访了3个月[29]。同时在另一报道中4例aCML患者给予地西他滨（方案为每个疗程为5 d，剂量为20 mg/m2）治疗，第1个疗程后3例患者达到缓解[30]。地西他滨可能是治疗aCML的有效药物之一，但病例数尚少且没有对其长期疗效评估，这将需通过大样本的临床试验来进一步证实。
基于对aCML分子遗传学的研究进展，分子靶向治疗也逐渐走向aCML。例如，前述的CSF3R突变的类型指导可治疗用药：若截断突变，选择Src激酶抑制剂如达沙替尼是一种合理的方法；如果是膜近端存在突变，JAK激酶抑制剂如芦可替尼应该考虑。Dao等[31]对1例aCML患者使用芦可替尼的疗效情况进行了报道，该患者存在CSF3R-T618I突变，对羟基脲治疗无效后使用芦可替尼治疗，患者的高白细胞症、贫血、血小板减少及脾大等表现都明显改善。若不存在CSF3R突变时aCML对芦可替尼及达沙替尼等酪氨酸激酶抑制剂的疗效如何目前尚不明确，但目前的研究仍对其临床治疗有指导意义。
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）可能是aCML患者最佳的治疗方案，Koldehoff等[32]研究报道虽然aCML较CML易发生移植物抗宿主病（GVHD），但其治疗效果并不比CML差，该研究中的生存率为88.9%，且移植后随访时间持续了55个月（截至该研究结束）。近期Gotlib[33]发表了对治疗aCML的建议，认为造血干细胞移植（HSCT）是aCML患者的首选治疗方案，而对于移植的时机仍存在争议，但是对于高危患者推荐尽快进行HSCT，而对于不适合移植及需要移植前降低肿瘤负荷的患者可进行基因突变检测，根据其结果给予相对应的靶向治疗或其他的对症治疗。但HSCT的毒副作用如高GVHD发生率限制了其广泛应用，根据其利弊关系仍需进一步研究其治疗方案。
由于aCML是一种少见且生存期较短的疾病，对其认识有限导致临床上易漏诊或误诊，尤其是尚无明确的治疗推荐，需要进一步探索和研究。但现有实验室及临床研究发现特异的分子生物学标记，特别是SETBP1、CSF3R及ETNK1的研究成果，为诊断和判断aCML预后提供了重要依据，减少了临床上误诊和漏诊率，而且针对某些基因突变的靶向治疗也促进和发掘了治疗该疾病的有效新途径。
无
