比较硼替佐米联合环磷酰胺、地塞米松（VCD）方案与硼替佐米联合地塞米松（VD）方案治疗初诊多发性骨髓瘤（NDMM）患者的临床疗效及安全性。
回顾性分析2013年1月至2016年1月山西医科大学附属山西大医院诊治的73例NDMM患者临床资料，根据化疗方案分为VCD组（41例）和VD组（32例），评价两组患者的疗效及不良反应。
VCD与VD组总有效率分别为80.5%（33/41）和78.1%（25/32），差异无统计学意义（χ2=0.061，P=0.804）；完全缓解率分别为36.6%（15/41）和15.6%（5/32），差异有统计学意义（χ2=3.970，P=0.046）；中位无进展生存（PFS）时间分别为27、24个月，中位总生存（OS）时间分别为35、33个月，两组PFS率和OS率比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。不良反应多为1~2级，周围神经病变及血小板减少症最为常见，3级不良反应以周围神经炎最多见，两组不良反应的发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。
VCD与VD方案均可以作为NDMM患者较好的诱导治疗方案；VCD较VD方案有更高的完全缓解率。
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多发性骨髓瘤（MM）对多种细胞毒性药物敏感，但疗效短暂，患者生存期短。近年来随着硼替佐米、来那度胺、沙利度胺等新药的出现及造血干细胞移植的广泛开展，MM患者的疗效和生存得到了极大的改善[1,2]。现已证明，含新药的三药联合方案显著优于传统化疗方案[3]。2011年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，将VCD方案（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）作为适合移植MM患者的一类推荐方案，2013年国内指南[4]将VCD方案作为该类患者的推荐治疗方案。为进一步了解VCD与VD（硼替佐米+地塞米松）方案在初诊MM（NDMM）患者中疗效及安全性的差异，我们进行了单中心回顾性研究，现报道如下。
以2013年1月至2016年1月在我院行VCD方案和VD方案治疗的73例NDMM患者为研究对象，患者的诊断、分期以及疗效判断均参照文献[5]的标准。根据治疗方案的不同，分为VCD组（41例）与VD组（32例）。对两组患者的主要临床特征进行统计分析，两组患者性别、年龄、临床特征（分型、分期等）及是否接受自体外周血造血干细胞移植（APBSCT）等方面差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。
接受VCD方案与VD方案治疗的初诊多发性骨髓瘤患者临床特征比较
接受VCD方案与VD方案治疗的初诊多发性骨髓瘤患者临床特征比较
| 组别 | 例数 | 性别（例） | 年龄（ ±s，岁） | 分型（例） | Durie-Salmon分期（例） | ISS分期（例） | 肾功能分组a（例） | 淀粉样变（例） | 髓外浸润（例） | 移植（例） | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | IgG | 轻链型 | 其他 | I~Ⅱ | Ⅲ | I~Ⅱ | Ⅲ | A组 | B组 | 有 | 无 | 有 | 无 | 有 | 无 | |||
| VCD组 | 41 | 25 | 16 | 65±12 | 17 | 14 | 10 | 7 | 34 | 25 | 16 | 20 | 21 | 2 | 39 | 2 | 39 | 8 | 33 |
| VD组 | 32 | 15 | 17 | 61±12 | 16 | 8 | 8 | 5 | 27 | 13 | 19 | 17 | 15 | 4 | 28 | 1 | 31 | 6 | 26 |
| 统计量值 | χ2=1.443 | t=1.339 | χ2=0.791 | χ2=0.027 | χ2=2.982 | χ2=0.136 | - | - | χ2=0.07 | ||||||||||
| P值 | 0.230 | 0.185 | 0.673 | 0.868 | 0.084 | 0.713 | 0.394 | 1.000 | 0.935 | ||||||||||
注：VCD方案为硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松；VD方案为硼替佐米+地塞米松；-为Fisher确切概率法；a根据文献[4]，将MM合并肾功能不全定义为A组，不合并肾功能不全定义为B组
采用CD138+磁珠分选骨髓瘤细胞，MM探针组合分析。检测位点包括1q21扩增、RB1缺失、13q14.3、p53缺失（17p-）、IGH重排。若检测到IGH重排时进一步检测t（4；14）、t（11；14）及t（14；16）。73例患者中有39例进行了完整的免疫荧光原位杂交（FISH）检测。其中VCD组22例：阴性4例，1q21扩增8例，RB1缺失5例，p53缺失4例，13q14.3阳性5例，IGH重排6例，5例患者同时存在多项核型异常；进一步检测t（11；14）4例，t（4；14）1例，t（14；16）1例。VD组17例：阴性2例，1q21扩增9例，RB1缺失3例，13q14.3阳性5例，p53缺失4例，IGH重排4例，6例患者同时存在多项核型异常；进一步检测t（11；14）1例，t（4；14）1例，t（14；16）2例。依据国际骨髓瘤工作组（IMWG）对MM的危险分层，将细胞遗传学异常的患者分为高危组和非高危组，若同时存在多项核型异常时，以预后差的为主。VCD组高危14例，非高危4例；VD组高危12例，非高危3例。
VCD方案：硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；环磷酰胺300 mg/m2，第1、8、15天；地塞米松20 mg，第1、2天，第4、5天，第8、9天，第11、12天；VD方案：硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；地塞米松20 mg，第1、2天，第4、5天，第8、9天，第11、12天。21 d为1个疗程；硼替佐米采用皮下注射方式给药。所有患者至少完成4个疗程的治疗，化疗过程中均予常规预防性抗病毒治疗。后续治疗中VCD组8例、VD组6例接受APBSCT。若治疗过程中出现4级血小板减少或粒细胞减少、重度感染及难以耐受的不良反应时，推迟甚至停止化疗，直到恢复至正常或接近正常后再次开始治疗。
疗效评估参照2015年中国MM诊治指南修订版[2]标准进行评估。分为严格意义的完全缓解（sCR）、完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）；总有效率以PR及以上（PR+VGPR+CR+sCR）计算；缓解率以VGPR及以上（VGPR+CR+sCR）计算；CR率以CR+sCR计算。无进展生存（PFS）时间定义为患者开始治疗至疾病进展或复发的时间；总生存（OS）时间定义为疾病确诊至死亡或失访的时间。
按照美国国立癌症研究院常见不良反应事件评价标准（NCI-CTCAE）4.0标准[6]评估血液学不良反应及非血液学不良反应。
随访时间截至2016年12月31日，随访截止时间点分为疾病进展、复发和死亡，随访形式为住院随访、门诊随访及电话随访。
应用SPSS 20.0统计学软件进行统计学分析。计数资料比较采用χ2检验和Fisher确切概率法。计量资料符合正态分布，用均数±标准差（
±s）表示，两组间比较采用两样本t检验。生存分析使用Kaplan-Meier生存曲线，比较采用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。
经VCD与VD方案分别治疗4个疗程后，两组方案的总有效率、缓解率差异均无统计学意义（均P>0.05），但CR率差异有统计学意义（P=0.046）（表2）。
VCD与VD方案治疗初诊多发性骨髓瘤患者疗效比较[例（%）]
VCD与VD方案治疗初诊多发性骨髓瘤患者疗效比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 总有效 | 缓解 | 完全缓解 |
|---|---|---|---|---|
| VCD组 | 41 | 33（80.5） | 19（46.3） | 15（36.6） |
| VD组 | 32 | 25（78.1） | 13（40.6） | 5（15.6） |
| χ2值 | 0.061 | 0.239 | 3.970 | |
| P值 | 0.804 | 0.625 | 0.046 |
注：VCD方案为硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松；VD方案为硼替佐米+地塞米松
26例细胞遗传学高危患者分别接受4个疗程VCD与VD方案治疗后，总有效率、缓解率差异均无统计学意义（P>0.05），VCD组高危患者CR率为14.3%，而VD组高危患者均未达CR，两组CR率差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。
VCD与VD方案治疗初诊细胞遗传学高危多发性骨髓瘤患者疗效比较[例（%）]
VCD与VD方案治疗初诊细胞遗传学高危多发性骨髓瘤患者疗效比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 总有效 | 缓解 | 完全缓解 |
|---|---|---|---|---|
| VCD组 | 14 | 11（78.6） | 5（35.7） | 2（14.3） |
| VD组 | 12 | 9（75.0） | 4（33.3） | 0 |
| P值 | 1.000 | 1.000 | 0.483 |
注：VCD方案为硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松；VD方案为硼替佐米+地塞米松
两组最常见的不良反应均为周围神经炎[41%（17/41）比38%（12/32）]和血小板减少[37%（15/41）比34%（11/32）]。大多数不良反应均为1~2级，两组差异均无统计学意义（均P>0.05）。3级不良反应最常见为周围神经病变，VCD组发生率高于VD组[20%（8/41）比13%（4/32）]，3级中性粒细胞减少症只发生于VCD组[2%（1/41）比0]，3级血小板减少症[13%（4/32）比10%（4/41）]、严重呼吸道感染[6%（2/32）比5%（2/41）]均在VD组发生率高，两组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）（表4）。上述不良反应经对症治疗及调整剂量均能改善或好转，未见4级不良反应和因药物不良反应而导致死亡的患者。
VCD与VD方案治疗初诊多发性骨髓瘤患者不良反应比较[例（%）]
VCD与VD方案治疗初诊多发性骨髓瘤患者不良反应比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 周围神经病变 | 血小板减少 | 腹泻 | 便秘 | 恶心、呕吐 | 呼吸道感染 | 中性粒细胞减少 | 带状疱疹 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1~2级 | 3~4级 | 1~2级 | 3~4级 | 1~2级 | 3~4级 | 1~2级 | 3~4级 | 1~2级 | 3~4级 | 1~2级 | 3~4级 | 1~2级 | 3~4级 | 1~2级 | 3~4级 | ||
| VCD组 | 41 | 9（22） | 8（20） | 11（27） | 4（10） | 14（34） | 0 | 11（27） | 0 | 9（22） | 0 | 4（10） | 2（5） | 4（10） | 1（2） | 4（10） | 0 |
| VD组 | 32 | 8（25） | 4（13） | 7（22） | 4（13） | 7（22） | 0 | 7（22） | 0 | 4（13） | 0 | 3（9） | 2（6） | 2（6） | 0 | 3（9） | 3（9） |
| χ2值 | 0.940 | - | 0.237 | - | 1.321 | 0.237 | - | - | - | - | - | - | - | ||||
| P值 | 0.787 | 0.532 | 0.786 | 0.723 | 0.304 | 0.786 | 0.365 | 1.000 | 1.000 | 0.689 | 1.000 | 1.000 | 0.080 | ||||
注：VCD方案为硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松；VD方案为硼替佐米+地塞米松；-为Fisher确切概率法
两组患者中，VCD组死亡11例，VD组死亡9例。VCD组中位PFS时间27个月，VD组中位PFS时间24个月，两组PFS率差异无统计学意义（χ2=0.130，P=0.72）。VCD组中位OS时间35个月，VD组中位OS时间33个月，两组OS率比较差异无统计学意义（χ2=0.516，P=0.47）（图1）。
注：VCD方案为硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松；VD方案为硼替佐米+地塞米松
VCD组高危患者中位PFS时间17个月，VD组高危患者中位PFS时间16个月，两组PFS率比较差异无统计学意义（χ2=0.672，P=0.412）。VCD组高危患者中位OS时间20个月，VD组高危患者中位OS时间18个月，两组OS率比较差异无统计学意义（χ2=1.656，P=0.198）（图2）。因非高危组例数较少，未进行统计学分析。
注：VCD方案为硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松；VD方案为硼替佐米+地塞米松
目前MM仍是无法治愈的疾病。诱导治疗后获深度反应的患者，其PFS和OS期明显延长[7]。硼替佐米为主方案作为NDMM的一线诱导方案，较传统方案有更高的有效率，特别是CR率。我们早期的一项小样本报道[8]，硼替佐米为主方案治疗初发及复发难治MM患者的有效率为60%[≥接近完全缓解（nCR）率为40%]。本研究中VCD方案的总有效率为80.5%。国外最近的一项Ⅱ期临床研究表明[9]，VCD方案治疗NDMM患者的总有效率为85.4%（≥VGPR率为40.4%），序贯大剂量化疗/自体造血干细胞移植后（HDT/ASCT），总有效率可达95.5%（≥VGPR率为67.0%）。临床研究发现同时含有两种新药的治疗方案有更高的总有效率，如含蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂的VTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）及VRD（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）方案总有效率分别达93%~100%（≥VGPR率为62%~69%）和100%（≥VGPR率为67%）[10,11,12]。而同时含两种新药的联合方案诱导治疗后序贯自体造血干细胞移植（ASCT）是否比只含1种新药的联合方案有更长的生存期，目前尚无定论。有研究表明，VCD与VRD方案治疗NDMM患者，总体反应率、PFS、OS及不良反应差异均无统计学意义[13,14]，进一步研究若考虑经济因素及医疗资源利用率，诱导治疗中VCD方案优于VRD方案。
多数研究表明三药联合较两药联合方案有更高的缓解率。但VCD方案疗效是否优于VD方案，目前报道不一。Davies等[15]报道，VCD与VD方案治疗复发难治MM患者，VCD方案总反应率（75%比31%）及CR率（47%比5%）高于VD组。两组在血小板减少、中性粒细胞减少及周围神经病变等不良反应方面差异无统计学意义。国内张亚平和王信峰[16]报道，VCD与VD方案治疗NDMM患者，4个疗程后两组总有效率分别为91.3%和89.3%（P>0.05），但VCD较VD方案有更高的CR率（39.1%比10.7%，P<0.05）。两组常见不良反应比较差异无统计学意义。而一项随机的Ⅲ期临床试验表明[17]，VCD与VD方案治疗复发难治MM患者，总体反应率VD组略低于VCD组（70%比74%），中位进展时间VCD组略短于VD组（9.9个月比12.6个月，P=0.192），中位随访24个月，两组OS时间差异无统计学意义。两组不良反应基本相似。
细胞遗传学异常在含有新药的方案中对预后有着不同的影响。一项Ⅱ期临床研究[9]表明，VCD治疗初治MM患者，无论细胞遗传学高危还是非高危患者，均有很高的缓解率（84.3%与86.2%）。总体反应率在del（13q）患者中最高（90.2%），在del（17p）患者中最低（74.2%）。此外，t（4；14）患者对VCD诱导治疗有较高的反应率（89.5%）；对随后行ASCT的患者中位随访55.5个月，发现细胞遗传学高危患者较非高危患者中位PFS和OS时间缩短（19.9个月比43.6个月；54.07个月比未达到）。本研究中VCD与VD方案治疗细胞遗传学高危患者有效率分别为78.6%与75.0%，差异无统计学意义；VCD组细胞遗传学高危患者CR率为14.3%，高于VD组。两组细胞遗传学高危患者中位PFS时间、中位OS时间差异均无统计学意义（P>0.05）。在后续研究中，有待加强初诊患者FISH检测。
VCD与VD方案组最常见的不良反应均为周围神经病变与血小板减少症，VCD组不良反应的发生率高于VD组，但比较差异均无统计学意义。其他常见的不良反应有腹泻、呼吸道感染等，NCI-CTCAE分级多在2级以下，两组比较差异均无统计学意义。本研究3级不良反应中发生率最高的为周围神经病变（20%），高于文献报道（2.8%~8.7%）[9,16]。周围神经病变为硼替佐米的最大不良反应，文献[18,19]报道每周给药1次，可使发生率显著下降。
综上所述，VCD和VD方案均可作为初诊MM患者的一线诱导方案。VCD方案可提高患者的缓解深度，但PFS及OS无明显差别，两组不良反应相似。因本研究病例数少，随访时间短，未来有望通过前瞻性的研究进一步明确两组方案的疗效及不良反应。
无
