急性髓系白血病（AML）目前尚不能完全治愈。对于复发或微小残留病（MRD）持续阳性的患者，接受造血干细胞移植可能得到更好的生存获益，但是对于因经济或供者原因无法进行移植的患者，只能通过获得完全缓解（CR）或MRD转阴，才能延长生存时间。传统的挽救治疗方案剂量较大，骨髓抑制严重，且费用高昂。我们采用干扰素、白细胞介素2（IL-2）及沙利度胺（"干白沙"方案）治疗MRD阳性的2例AML患者，均再次获得分子学缓解，现报道如下。

例1，男性，28岁，2014年3月因左下颌淋巴结肿痛、齿龈出血伴发热就诊于外院。查血常规示：白细胞计数（WBC）1.75×10⁹/L，血红蛋白77 g/L，血小板计数（Plt）62×10⁹/L。骨髓形态学检查示：骨髓有核细胞增生明显活跃，原始粒细胞0.54，符合AML-M_2a。流式细胞术检查符合AML表型。融合基因及基因突变未发现异常，染色体为正常男性核型。确诊后开始柔红霉素+阿糖胞苷（DA）标准方案诱导，化疗28 d后行骨髓穿刺检查示：骨髓有核细胞增生活跃，原始粒细胞0.035，未行流式细胞术检测MRD。再次给予原DA方案巩固1个周期后，MRD检测结果低于检测下限。后在当地医院进行了7个疗程巩固治疗，包括大剂量阿糖胞苷（3 g/12 h，第1、3、5天）4个疗程，以及高三尖杉酯碱+阿糖胞苷（HA）标准方案3个疗程，其间复查骨髓形态均为CR状态，MRD均为阴性。末次化疗3个月后（2015年8月）患者复查骨髓穿刺示：有核细胞增生明显活跃，原始粒细胞0.005，流式细胞术检测MRD为0.04%，未进行治疗干预。2015年11月患者入我院复查骨髓穿刺示：有核细胞增生活跃，原始粒细胞0.002，MRD为0.06%。考虑患者治疗期间MRD持续阴性，治疗结束后MRD转阳，随着疾病进展可能出现形态学复发，建议患者在目前状态下进行异基因造血干细胞移植。但患者因经济原因拒绝行人类白细胞抗原（HLA）检测寻找匹配供者。遂于2015年11月开始"干白沙"方案治疗：重组人干扰素α-1b 60 μg隔日1次皮下注射，重组人IL-2 50万U/d皮下注射，沙利度胺片200 mg每晚1次口服，Plt>50×10⁹/L时口服丹参片预防静脉血栓。2015年12月骨髓穿刺复查仍为CR状态，MRD为0.07%，再次建议患者寻找HLA匹配供者，但仍因经济原因拒绝，继续应用"干白沙"方案治疗。2016年1月复查骨髓穿刺仍为CR状态，MRD上升至0.15%。因患者仍拒绝行HLA配型检查，遂调整"干白沙"方案剂量，将IL-2由原来的50万U/d上调至100万U/d，干扰素60 μg/d，沙利度胺仍按原剂量应用。2016年4月复查，MRD下降至0.07%。2016年8月复查骨髓穿刺MRD转阴。2017年3月患者逐渐调整干扰素α-1b及IL-2为每周1次，至截稿前MRD仍持续阴性状态。

例2，男性，32岁，2015年9月因乏力、发热于当地医院就诊，查血常规示：WBC 48.6×10⁹/L，Hb 107 g/L，Plt 29×10⁹/L，外周血涂片可见大量幼稚细胞。骨髓检查结果示：有核细胞增生明显活跃，原始粒细胞0.135，原始幼稚单核细胞0.565。染色体核型为：46，XY，inv（16）（p13q22）[10]。流式细胞术免疫分型结果：R3占45.64%，表达CD17、CD33、CD34、CD123、CD64、CD38、CD13、MPO、HLA-DR，部分表达CD15，不表达CD7、CD19、CD14、CD56、CD9、cCD79a、cCD3，为早期髓系细胞。融合基因检测发现CBFβ-MYH11阳性，基因突变检测未发现阳性结果。诊断为AML-M_4E0。于2015年9月7日开始DHA方案化疗（阿糖胞苷100 mg/12 h第1天至第5天，柔红霉素80 mg第1天至第3天，高三尖杉酯碱3 mg第1天至第5天）。2016年10月16日复查骨髓穿刺示：有核细胞增生活跃，未见原始粒细胞，原始幼稚单核细胞为0.04，未行融合基因及MRD检测。2015年10月17日再次予DHA方案化疗（阿糖胞苷100 mg/12 h第1天至第7天，柔红霉素80 mg第1天至第3天，高三尖杉酯碱3 mg第1天至第7天）。2015年12月复查骨髓穿刺示：有核细胞增生活跃，原始幼稚单核细胞0.03，CBFβ-MYH11/ABL拷贝数低于检测下限。后相继给予大剂量阿糖胞苷（3.8 g/12 h第1、3、5天）及EA方案（依托泊苷0.1 g第1天至第5天，阿糖胞苷100 mg/12 h第1天至第7天）各1个周期进行巩固。2016年2月25日复查骨髓穿刺示：有核细胞增生活跃，未见幼稚细胞，CBFβ-MYH11/ABL为0.690 6%，并于2月26日再次给予HD-Ara-C进行巩固。4月18日检测CBFβ-MYH11/ABL及MRD均为阴性，随后给予大剂量阿糖胞苷、MA及DA方案巩固，每次巩固之前骨髓穿刺检查CBFβ-MYH11/ABL及MRD均为阴性。2016年11月17日距离末次化疗3个月后复查，骨髓象示有核细胞增生明显活跃，未见原始细胞，CBFβ-MYH11/ABL为0.17%。12月5日复查骨髓象原始粒细胞0.005，未见幼稚单核细胞，CBFβ-MYH11/ABL为0.67%。12月9日于当地医院以大剂量阿糖胞苷3.0 g/12 h第1天至第3天方案再次化疗。化疗结束血象恢复后于2017年2月7日至我院门诊复查：骨髓有核细胞增生活跃，原始幼稚单核细胞0.012，CBFβ-MYH11/ABL为0.5%。因患者巩固治疗后融合基因阳性，建议患者行HLA配型检测寻找匹配供者，患者表示需要考虑。2月23日复查示：骨髓有核细胞增生活跃，未见幼稚细胞，CBFβ-MYH11/ABL为1.39%，再次建议患者考虑造血干细胞移植未果。2017年4月复查CBFβ-MYH11/ABL为1.2%。患者与同胞HLA为6/6相合，多次建议患者尽快行同胞异基因造血干细胞移植，患者均表示需要考虑。于2017年4月开始给予"干白沙"方案降低肿瘤负荷：干扰素α-1b 60 μg隔日1次皮下注射，IL-2 100万U隔日1次皮下注射，沙利度胺200 mg每晚1次口服，口服丹参片预防血栓。用药3周复查CBFβ-MYH11/ABL为0.56%。用药2个月后（2017年6月）复查CBFβ-MYH11/ABL低于检测下限。2017年8月复查CBFB-MYH11/ABL低于检测下限。仍建议患者进行同胞异基因造血干细胞移植，但患者及家属拒绝。

干扰素在血液肿瘤中应用广泛，包括慢性粒细胞白血病^[1]、毛细胞白血病^[2]、多发性骨髓瘤^[3]、淋巴瘤^[4]及AML^[5]等。干扰素α-1b是Ⅰ型干扰素家族成员之一，低浓度的干扰素可作用于细胞表面多种受体，不仅可以直接作用于AML细胞，通过一系列信号转导通路起到诱导分化和促进凋亡的作用，还可以通过刺激树突细胞、T细胞及NK细胞调节AML患者的细胞免疫活性^[6]，从而起到抗白血病作用。国内学者陈蓓莉等^[7]报道了干扰素能够抑制白血病细胞U937和HL60的生长，并诱导细胞凋亡。我们前期实验发现，干扰素α-1b可下调Kasumi-1细胞株bcl-2表达，上调细胞色素C、cleaved-Caspase-3、cleaved-Caspase-8、cleaved-Caspase-9的表达，并抑制细胞培养液中血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，起到抗白血病作用^[8]。

IL-2可活化体内抗肿瘤效应细胞（NK细胞和T细胞）^[9]，起到抗肿瘤的作用。在临床上，IL-2常用于缓解后的维持治疗及复发难治AML患者的挽救治疗。Meloni等^[10]报道用IL-2治疗14例低肿瘤负荷的AML患者，8例达CR。IL-2还可用于异基因造血干细胞移植后的患者诱发移植物抗白血病效应。

沙利度胺多用于多发性骨髓瘤的治疗，Steins等^[11]报道单药沙利度胺治疗20例复发难治AML患者有效率仅为25%。沙利度胺可以抑制VEGF表达，而VEGF与AML的发生、发展均有关^[12]。虽然单药沙利度胺对AML的效果有限，但研究者尝试将沙利度胺与其他药物联合应用可以提高疗效。

干扰素α-1b、IL-2、沙利度胺三药均有一定抗AML作用，但是单独使用作用有限，三者在直接杀伤、免疫调节及骨髓微环境调节方面具有协同作用。在AML患者出现MRD从阴性转为阳性，但是还未出现形态学复发、肿瘤负荷较低的情况下，通过三药联用可改变患者免疫状态，改善骨髓造血微环境，并通过直接杀伤白血病细胞起到抗白血病作用，使患者再次达到分子生物学缓解。本组两例患者均为MRD阳性，应用"干白沙"方案过程中，患者血象基本维持在正常范围内，不良反应轻，治疗后均得到完全分子生物学缓解。对于合适的患者，我们仍建议进行异基因造血干细胞移植，但对于无法接受移植的患者，该方案或许是一个有效、经济的选择，值得推广应用。