浆细胞性白血病（PCL）是一种罕见且侵袭性强的恶性浆细胞肿瘤，临床上容易合并髓外病变。PCL分为原发性PCL（pPCL）和继发性PCL（sPCL）两种类型，其中60%为pPCL。硼替佐米、来那度胺等新药的应用对于改善PCL特别是pPCL患者的总生存期和无病生存期具有重要意义，尤其是以硼替佐米为基础的化疗联合造血干细胞移植，可以很好地改善患者生存期，是否采取下一步骤的自体造血干细胞移植（auto-HSCT）或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），仍需进一步探究。对于年轻且适合的患者可采取早期新药联合化疗及auto-HSCT治疗，若有合适的供体可行进一步的allo-HSCT巩固治疗；而对于年龄较大（≥65岁）的患者，可在早期新药联合化疗后进一步接受巩固治疗加维持治疗，是否在早期的联合治疗中采取auto-HSCT需根据患者的个体化因素。下一代的抗浆细胞药、单克隆抗体等免疫治疗或临床试验中的新药也值得探索。
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浆细胞性白血病（PCL）是一种侵袭性较强、易发生髓外病变的恶性浆细胞病，在多发性骨髓瘤（MM）中占2 %~4%。美国的Kyle于1974年对PCL作了如下定义：患者外周血中存在超过20%的浆细胞，而且浆细胞绝对值超过2×109/L。分为原发性PCL（pPCL）和继发性PCL（sPCL），其中60%为pPCL。pPCL对化疗反应率高（约100%），但很快复发；sPCL大多数继发于MM，为MM的一种晚期表现，且对治疗的反应率往往<50 %[1]。
PCL以浆细胞增殖为特征，其发病的病理学机制与MM类似。一般来说，在MM的早期阶段，肿瘤细胞主要依赖于骨髓微环境。在PCL中，随着肿瘤细胞在骨髓中累积，其微环境中的黏附分子和趋化因子受体等也随之改变，使骨髓微环境更有利于肿瘤生长、抑制细胞凋亡和逃避免疫监视[2]。
与MM相比，pPCL和sPCL患者的肿瘤细胞黏附分子CD56和白细胞功能相关抗原1（LFA-1）表达减少，肿瘤细胞与骨髓基质的结合降低，有助于PCL中肿瘤细胞在髓外的积累。CD56作为一种黏附分子，可阻止循环浆细胞向外周血及髓外迁移[3]，其缺失导致基质金属蛋白酶9（MMP-9）增加，使基底膜和细胞外基质破坏增加，有利于肿瘤细胞的浸润。此外，LFA-1表达下降与免疫监视下降和促进免疫逃逸有关[2]。Zatula等[4]发现795种蛋白在MM和sPCL中表达不同，可能与MM转变为sPCL有关。
PRAD1/cyclin D1在控制细胞周期中起重要作用，也存在于PCL肿瘤细胞中[1]。Neri等[5]综合分析了GIMEMA研究和IFM研究的pPCL病例，结果显示在pPCL中可发生以下基因突变，如t（11；14）、t（4；14）、t（14；16）、del（13q）、del（17p）、1q获得，1p缺失及MYC基因重排。
在PCL中，del（17p）、del（13q）、del（1p21）、ampl（1q21）和MYC基因的易位或扩增发生率也明显高于新诊断的MM。激活的K-RAS和N-RAS突变经常在晚期MM中被观察到。除了遗传病变，表观遗传修饰，如甲基化增加，似乎在PCL的发病机制中发挥重要作用。在pPCL中，t（11；14）相关的IgH易位占25%~65%，高于MM（15%）。t（4；14）和t（14；16）的发生率在pPCL中高于sPCL和新诊断的MM患者，均为预后不良的因素[2]。
pPCL在青壮年人群中多发，主要表现为贫血、出血、感染、骨痛等症状，伴有肝脾大及淋巴结肿大等[1]，类似白血病，但肾损害相对MM和sPCL少见。而sPCL多由MM发展而来，患者多为中老年人，临床表现与MM类似，多伴有骨骼损害和肾损害[6]。
pPCL的临床表现比MM更具侵袭性，由于其白血病的疾病本质，髓外浸润更为常见，如淋巴结、肝、脾、中枢神经系统及软组织浸润>20%。PCL肿瘤负荷一般较高，且贫血、血小板减少、高血钙、肾功能受损、β2微球蛋白（β2-MG）升高、血清乳酸脱氢酶（LDH）升高等均较MM多见，而溶骨性损害在MM和sPCL中较为多见[7]。
从生物学角度来看，MM、pPCL和sPCL有着明显不同，前两者起初就表现为确定的实体，而后者具有多阶段的生物学特点，为MM的终末阶段。浆细胞的典型标志CD38和CD138在MM和pPCL中均可表达，但是一些抗原的表达与MM存在差异。与MM相比，PCL浆细胞多表达CD56、CD9、CD117和HLA-DR。pPCL的肿瘤细胞常表达CD20、CD44、CD45、CD19、CD23，而CD27、CD56、CD71、CD117及HLA-DR很少为阳性。骨髓和外周血CD56阴性或微弱表达是pPCL的一个特征，而在MM中CD56过度表达；sPCL多表达CD28，CD28与高增殖率和疾病进展有关[2]。
诊断pPCL时，血细胞计数和外周血涂片、β2-MG、血清和尿蛋白电泳与免疫固定和血清游离轻链的测量是必不可少的。还应包括骨骼检查和骨髓活组织检查，以及免疫表型分析和荧光原位杂交（FISH）的细胞遗传学分析，重点关注del（17p13）、del（1p21）、ampl（1q21）及14q32异常的存在。因为pPCL是一种明确定义的高危浆细胞疾病，遗传学检测在指导治疗或预测疗效中有一定作用。在怀疑有髓外受累（颅神经麻痹、脊髓压迫等）时，应及时行腰椎穿刺、磁共振成像（MRI）或CT等。
与传统的MM相比，pPCL有着不同的生物学背景和确定的临床和实验室特点，与MM和sPCL相比，pPCL患者年龄较小，然而，患者体力状态经常很差或迅速下降，可能是由于疾病不断恶化所致。髓外演变如肝脾大、淋巴结肿大、胸腔积液、软组织或髓外浆细胞瘤等在pPCL中也很常见，而大范围的骨病在MM患者中更为常见[8]。在确诊淋巴瘤伴浆细胞增多时应注意结合淋巴结活组织检查。
近年来PCL患者的生存期有了改善，特别是联合新药和自体造血干细胞移植（auto-HSCT）的早期治疗，可以降低患者早期死亡率，同时也延长了无进展生存（PFS）和总生存（OS）时间，但是仅联合新药的治疗对OS的改善并不明显。
Royer等[9]对BACD方案（硼替佐米+多柔比星+环磷酰胺+地塞米松）+造血干细胞移植在40例pPCL患者中的疗效进行分析，认为患者第1次移植治疗是很有效的，中位OS时间36.3个月，在未接受早期移植治疗的早期疾病复发患者中，OS时间为10.5个月（P=0.005 6）。部分患者给予异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），其中位OS和PFS时间分别为28.6个月和11.3个月，长于接受自体造血干细胞移植（auto-HSCT）的患者。患者接受早期的高剂量美法仑及auto-HSCT，伴随第2次减低强度条件下allo-HSCT或第2次的高剂量美法仑及auto-HSCT进行巩固治疗，加后续为期1年的VRD方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）或来那度胺维持治疗，可明显改善PFS，这说明了一线治疗之后巩固治疗及维持治疗的重要性。希腊骨髓瘤研究小组的研究证实，以硼替佐米为基础方案化疗联合auto-HSCT与其他的治疗方法相比，延长了患者的生存期（OS：48个月比14个月，P=0.007；PFS：18个月比9个月，P=0.004）[10]。
Nakaya等[11]对26例pPCL患者进行了分析，采用auto-HSCT、allo-HSCT及二者都采用的患者比例分别为23%、8%、8%，OS在auto-HSCT组为40个月，allo-HSCT组为55个月，而二者都采用组为61个月，未经历造血干细胞移植患者的OS时间仅为28个月。Jung等[12]对69例pPCL患者进行分析，认为新药（硼替佐米或来那度胺）治疗与传统化疗相比早期死亡率明显降低（22.5%比52.5%，P=0.025）。单独传统化疗、单独新药、传统化疗联合auto-HSCT及新药联合auto-HSCT的OS时间分别为2.9、12.3、14.1、31.1个月，PFS时间分别为1.2、9.0、10.5、26.4个月（P<0.001）。该研究特别指出：在年轻的患者中（年龄<65岁），与未经历auto-HSCT患者相比，经历auto-HSCT患者中位OS时间显著延长（31.1个月比2.9个月，P<0.001）。Ganzel等[13]对39例pPCL患者的研究发现，在整个治疗过程中缺乏免疫调节剂（IMiD）及allo-HSCT与较短的OS时间有关，也证实了给予IMiD及造血干细胞移植对于pPCL患者的OS有着积极影响。
Jurczyszyn等[14]的一项多中心回顾性研究分析了117例pPCL患者，诊断时的中位年龄为61岁。98例患者接受新药治疗，总有效率为78%。55例患者（64%）接受了前期auto-HSCT。中位随访时间为50个月，中位OS时间为23个月。接受和未接受auto-HSCT患者的中位OS时间分别为35、13个月（P=0.001）。多变量分析发现年龄≥60岁、血小板计数≤100×109/L、外周血浆细胞计数≥20×109/L是生存率较低的独立预测因子。具有0、1或2~3项这些危险因素患者的中位OS时间分别为46、27、12个月（P<0.001）。研究结果支持新药联合auto-HSCT作为pPCL的一线治疗。
Jurczyszyn等[15]的另一项多中心回顾性研究纳入了101例sPCL患者，中位年龄62岁。从最初的MM诊断到sPCL的中位时间为31个月。72例患者中有55例（75%）接受IMiD和（或）蛋白酶体抑制剂（PI）治疗，14例（19%）接受了auto-HSCT。接受auto-HSCT或PI（单独或联合）患者的总体反应率高于未接受auto-HSCT或PI的患者（分别为93%比36%、60%比30%）。患者的中位OS时间为4.2个月，1年OS率为19%。sPCL诊断时血小板计数≤100×109/L是较差OS的唯一独立预测因子（HR=3.98，P=0.000 1）。这些研究结果表明，sPCL患者可能受益于基于PI和auto-HSCT的挽救方案。
从以上研究可看出，pPCL的疗效和预后明显优于sPCL，后者作为MM的终末阶段，其疗效差强人意。
Gonsalves等[16]在SEER数据库中检索了1973年至2009年的445例pPCL患者，对其生存期进行了评估，发现随着新药和auto-HSCT在MM和pPCL患者中的早期和广泛应用，患者的OS时间明显延长。Nakaya等[11]对日本的38例pPCL患者进行研究，发现给予新药治疗的患者比未给予新药的患者OS时间明显延长（2.85年比1.16年，P=0.049）。
来自以色列MM研究组的Ganzel等[13]研究39例pPCL患者后发现，患者高龄（P<0.001）、诊断时美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态≥2级（P<0.01）、尿酸水平升高、β2-MG水平升高（P<0.05）、整个治疗中缺乏IMiD（P<0.01）以及缺乏allo-HSCT与较短的OS时间有关。希腊骨髓瘤研究小组Dingli等[17]认为，ECOG体力状态、LDH ≥300 U/L、年龄≥65岁、给予基于硼替佐米的治疗方案、auto-HSCT、给予基于硼替佐米的治疗方案联合auto-HSCT以及至少达到非常好的部分缓解（VGPR）对于OS有重要意义。Jung等[12]对59例pPCL患者进行的研究也显示LDH水平升高、低血清清蛋白及在一线治疗后未达到完全缓解（CR）与低的PFS率和OS率有关。Nakaya等[11]对26例pPCL患者进行分析，认为高血钙与不良的OS有关，而多变量分析认为只有高血钙为重要的预后不良因素。Iriuchishima等[18]的分析认为，女性、高血钙和无新药治疗对OS有不利影响，而多变量分析认为年龄>65岁是唯一对所有患者OS有影响的不良因素。
绝大多数关于PCL的信息来自病例分析和回顾性报告，前瞻性研究较少，也鲜见除了硼替佐米外的新药临床试验或嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法治疗的报道。
抗CD38单克隆抗体达雷木单抗是一种恶性浆细胞高度表达的抗原。这一抗体在约30%的复发MM中具有单独的药物活性[19]，尤其是结合PI或IMiD时具有较高的活性。它在2015年被批准用于之前至少3个疗程包括PI和IMiD治疗后复发的MM患者。
Dingli等[17]在指南中对复发MM发展成的sPCL的治疗提出了推荐，对于sPCL或合并广泛髓外病变的MM患者可以尝试干细胞移植治疗，如不适合移植，也可以给予以达雷木单抗或苯达莫司汀为基础的方案化疗。
总之，PCL是一种罕见且侵袭性强的恶性浆细胞肿瘤，临床上易合并髓外病变，伴随LDH增高。对于年轻且适合的pPCL患者可采取早期新药联合化疗联合auto-HSCT治疗，若有合适的供体可行第2次allo-HSCT。而对于年龄较大的患者，以新药为基础的联合化疗可以延长患者的生存期，并降低早期死亡率。诸多文献中均证实以硼替佐米为基础的联合化疗、巩固治疗及维持治疗为一体的综合治疗在PCL中具有重大意义。但与MM比较，PCL的治疗仍然是目前亟待解决的难题，新药或新疗法的应用值得探索。
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