探讨肺淋巴瘤的临床特征，以提高对该病的认识。
对2014年10月至2017年3月吉林省肿瘤医院淋巴血液科收治的253例淋巴瘤患者的临床资料进行回顾性分析。其中肺淋巴瘤患者30例（肺淋巴瘤组）和非肺淋巴瘤患者223例（对照组）。分别采用速率法和乳胶比浊法检测乳酸脱氢酶（LDH）和β2微球蛋白（β2-MG）。采用流式细胞术检测外周血CD4+和CD8+ T淋巴细胞程序性死亡受体1（PD-1）、程序性死亡受体配体1（PD-L1）及细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的表达。两组计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验。
肺淋巴瘤组患者均为继发性病变。肺淋巴瘤组与对照组相比，吸烟患者比例高[43.3%（13/30）比24.2%（54/223），χ2=4.964，P=0.026]，Ⅲ~Ⅳ期患者比例高[93.3%（28/30）比57.0%（127/223），χ2=14.750，P<0.001]，国际预后指数（IPI）评分偏高患者比例高（χ2=21.888，P<0.001）。肺淋巴瘤组β2-MG表达升高患者比例高，与对照组比较，差异无统计学意义[66.7%（20/30）比50.2%（112/223），χ2=6.682，P=0.091]；肺淋巴瘤组LDH升高患者比例较对照组高，差异有统计学意义[63.3%（19/30）比41.5%（86/223），χ2=6.682，P=0.010]。肺淋巴瘤组患者病理类型中以弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）最常见（15例），其次为霍奇金淋巴瘤（HL）（7例）；影像学上单发肿块/结节型占36.7%（11/30），多发肿块/结节型占30.0%（9/30），双肺浸润占63.3%（19/30），胸腔积液占36.7%（11/30）。两组外周血PD-1、PD-L1和CTLA-4等免疫检查点蛋白表达阳性率差异均无统计学意义（均P>0.05）。
肺DLBCL应考虑为继发性而非原发性病变，肺淋巴瘤患者吸烟率高，与其他结外淋巴瘤相似，IPI评分高、分期晚且LDH升高。
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肺淋巴瘤是指淋巴瘤的肺内浸润，是肺内少见的恶性肿瘤，可分为原发性肺淋巴瘤和继发性肺淋巴瘤。原发性肺淋巴瘤比较罕见，在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中不到1%[1]，约占原发肺肿瘤的0.5%[2,3]。继发性肺淋巴瘤相对常见，主要由纵隔淋巴结直接浸润或由远处淋巴瘤病灶血行转移至肺部所致，25%~40%的淋巴瘤可伴肺内浸润。尽管近年来关于肺淋巴瘤的报道逐渐增多，但由于缺少统一的肺淋巴瘤特异的临床症状、有价值的实验室参考指标以及特征性的影像学表现，使得肺淋巴瘤误诊率仍然较高，误诊时间长[4,5]。我们回顾分析了2014年10月以来连续就诊于我院的肺淋巴瘤患者相关资料，对其进行总结，以提高对该病的认识。
以2014年10月至2017年3月吉林省肿瘤医院淋巴血液科收治的253例淋巴瘤患者为回顾性分析对象。其中肺淋巴瘤患者30例（肺淋巴瘤组）和非肺淋巴瘤患者223例（对照组）。肺淋巴瘤组中，男性16例，女性14例；中位年龄53岁（24~79岁），≤60岁20例，>60岁10例；有吸烟史20例，无吸烟史10例；功能状态评分≤2分29例，>2分1例；霍奇金淋巴瘤（HL）7例，B-NHL 19例，T-NHL 3例，无法判断1例；有B症状7例，无B症状23例；Ⅰ~Ⅱ期2例，Ⅲ~Ⅳ期28例；NHL患者国际预后指数（IPI）评分：低危0例，中低危8例，中高危7例，高危8例。对照组中，男性120例，女性103例；中位年龄56岁（5~86岁），≤60岁150例，>60岁73例；有吸烟史54例，无吸烟史169例；功能状态评分≤2分221例，>2分2例；HL 29例，B-NHL 147例，T-NHL 45例，无法判断2例；有B症状55例，无B症状168例；Ⅰ~Ⅱ期92例，Ⅲ~Ⅳ期127例；NHL患者IPI评分：低危68例，中低危56例，中高危54例，高危16例。
（1）分别采用速率法和乳胶比浊法检测乳酸脱氢酶（LDH）和β2微球蛋白（β2-MG）。（2）采用流式细胞术检测外周血CD4+和CD8+ T淋巴细胞程序性死亡受体1（PD-1）、PD-1配体（PD-L1）及细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的表达。鼠抗人PD-1（CD279-PE）、PD-L1（CD274-PE）、CTLA-4（CD152-PerCP）、CD3、CD4、CD25、CD8单克隆抗体和流式细胞仪购自美国BD公司。采集治疗前患者静脉血2 ml，于4 ℃在乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中储存。2 h内进行PD-1和PD-L1的检测。100 μl抗凝血中分别加入10 μl抗体，室温培养30 min；应用2 ml红细胞裂解液裂解红细胞，涡旋振荡30 s，待抗凝血颜色澄清后立即以300×g离心5 min，弃上清液，磷酸盐缓冲液（PBS）清洗细胞，300×g离心5 min；加入500 μl PBS重悬细胞沉淀，行流式细胞术检测。
采用SPSS 16.0统计软件对数据进行分析，计数资料比较采用χ2检验；计量资料符合正态分布，用均数±标准差（
±s）表示，两组间比较采用t检验分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。
253例患者中，肺淋巴瘤占11.9%（30/253），均为继发性病变。肺淋巴瘤组与对照组相比，吸烟患者比例高[43.3%（13/30）比24.2%（54/223），χ2=4.964，P=0.026]，Ⅲ~Ⅳ期患者比例高[93.3%（28/30）比57.0%（127/223），χ2=14.750，P<0.001]，IPI评分偏高患者比例高（χ2=21.888，P<0.001）。而在性别、年龄、B症状、病理分型等方面差异均无统计学意义（χ2值分别为0.002、0.004、0.025、5.213，均P>0.05）。
肺淋巴瘤组β2-MG表达升高者比例与对照组间差异无统计学意义（P=0.091）。肺淋巴瘤组LDH升高者比例较对照组高，差异有统计学意义（P=0.010）（表1）。
肺淋巴瘤患者与非肺淋巴瘤患者（对照组）β2微球蛋白和乳酸脱氢酶表达情况比较[例（%）]
肺淋巴瘤患者与非肺淋巴瘤患者（对照组）β2微球蛋白和乳酸脱氢酶表达情况比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | β2微球蛋白 | 乳酸脱氢酶 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 正常 | 升高 | 正常 | 升高 | ||
| 肺淋巴瘤组 | 30 | 10(33.3) | 20(66.7) | 11(36.7) | 19(63.3) |
| 对照组 | 223 | 111(49.8) | 112(50.2) | 137(58.5) | 86(41.5) |
| χ2值 | 2.865 | 6.682 | |||
| P值 | 0.091 | 0.010 | |||
8例肺淋巴瘤患者表现出呼吸系统症状，其中咳嗽咳痰5例、胸痛3例、发热3例、胸闷2例、咯血1例，均无特异性。在30例肺淋巴瘤中，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）15例，结节硬化型HL 5例，黏膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤2例、自然杀伤（NK）/T细胞淋巴瘤2例，滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）间变性大细胞淋巴瘤、淋巴细胞为主型HL、混合细胞型HL及无法分类的NHL各1例。
从病灶位置、胸腔积液和病灶分型观察肺淋巴瘤的影像学表现，56.7%（17/30）的患者应用CT进行评估，43.3%（13/30）患者应用PET-CT进行评估。双肺浸润最常见（63.3%，19/30），左肺和右肺浸润发生率相近[20.0%（6/30）比16.7%（5/30）]。胸腔积液者占36.7%（11/30），单侧23.3%（7/30），双侧13.3%（4/30）。其病灶分为4种类型：最常见是单发肿块/结节（36.7%，11/30），其次依次为多发肿块/结节（30.0%，9/30）、混合型（23.3%，7/30）和浸润型（10.0%，3/30）。
免疫检查点蛋白表达结果显示，PD-1、PD-L1在两组CD4+和CD8+ T细胞上均有表达。二者在CD4+ T细胞上的表达率高于CD8+ T细胞，但两组间PD-1、PD-L1在CD4+、CD8+ T细胞中阳性率比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。CTLA-4在两组CD4+ CD25+ T细胞上均有表达，但阳性率差异无统计学意义（P=0.625）（表2）。
肺淋巴瘤患者与非肺淋巴瘤患者（对照组）PD-1、PD-L1及CTLA-4在外周血淋巴细胞表达水平比较（%，
±s）
肺淋巴瘤患者与非肺淋巴瘤患者（对照组）PD-1、PD-L1及CTLA-4在外周血淋巴细胞表达水平比较（%，±s）
| 组别 | 例数 | PD⁃1+ CD4+ | PD⁃1+ CD8+ | PD⁃L1+ CD4+ | PD⁃L1+ CD8+ | CTLA⁃4+ CD4+ CD25+ |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 肺淋巴瘤组 | 21 | 28.6±15.1 | 16.6±10.0 | 19.8±9.9 | 11.1±6.9 | 6.9±3.0 |
| 对照组 | 173 | 23.6±9.3 | 17.3±10.9 | 16.2±9.5 | 10.4±4.2 | 8.0±5.5 |
| t值 | 1.471 | -0.286 | 1.638 | 0.368 | -0.490 | |
| P值 | 0.156 | 0.790 | 0.103 | 0.713 | 0.625 |
注：PD-1为程序性死亡受体1；PD-L1为PD-1配体；CTLA-4为细胞毒T淋巴细胞抗原4
肺是次于胃肠道、皮肤和神经系统的结外淋巴瘤好发部位。原发性肺淋巴瘤是指累及一侧或双侧肺实质和（或）支气管的克隆性淋巴增殖性疾病，需在诊断时及诊断后的3个月内均未发现肺外组织侵犯累及方可确诊，是一种罕见类型。本研究无原发性肺淋巴瘤患者，均为继发性肺淋巴瘤。
本研究中肺淋巴瘤患者分期、LDH、IPI评分高于对照组，β2-MG也有升高的趋势，与其他结外淋巴瘤相似，不良预后指标多。有研究表明原发性肺淋巴瘤的预后较继发性肺淋巴瘤好，5年生存率达61.7%~70%，淋巴瘤继发肺病变出现越早，预后越差。印度的一项病例对照研究发现，吸烟增加淋巴瘤的发病风险[6]，本研究中吸烟患者占肺淋巴瘤患者近一半，高于对照组，提示吸烟是肺淋巴瘤的危险因素。推测香烟在燃烧的过程中产生的刺激物可能通过局部刺激呼吸系统而发生淋巴瘤肺部浸润。
文献[7,8]报道仅50%肺淋巴瘤患者有咳嗽、咳痰、呼吸困难等呼吸系统症状，无特异性，与肺炎、肺癌、肺结核无法区别，容易误诊。本研究中仅有26.7%的患者表现有呼吸系统症状，与文献[9]报道的继发性肺淋巴瘤肺部症状无特异性是一致的。
不同类型的淋巴瘤均可发生肺浸润，虽然HL肺部浸润较多，但NHL发病率高，故肺淋巴瘤以NHL多见[10,11,12]。Mian等[13]研究显示，成熟B细胞淋巴瘤更容易累及肺（6.8%），其中8% DLBCL患者肺受累，3% FL患者肺受累，16%伯基特淋巴瘤患者肺受累，约16%黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者肺受累。因DLBCL发病率高，故临床实践中肺DLBCL较多见[14]。本研究中肺淋巴瘤病理类型以DLBCL为主，其他类型也多以B细胞淋巴瘤为主，与既往报道相似。DLBCL跳跃性转移发生率较高，霍真等[15]报道肺DLBCL中72%为继发性肺淋巴瘤，仅有16.7%为原发性肺淋巴瘤。另外，部分原发性肺DLBCL是由低级别淋巴瘤进展而来，提示以肺浸润为临床特征的DLBCL应考虑为继发性而非原发性病变。
肺淋巴瘤影像学表现复杂、多样，特征性不强，与肺炎、肺结核、肺结节病、转移瘤、肺癌、韦格纳肉芽肿病等相似。我们发现影像学上近2/3肺淋巴瘤患者双肺累及，左肺与右肺浸润发生率相近；多数表现为肿块或结节（66.7%），3例表现为弥漫性网格或磨玻璃样阴影（浸润型），也可上述多种形态混合存在，肺浸润淋巴瘤的这种多发、多形性特征与既往文献[16,17,18]报道相似。
免疫检查点PD-1、PD-L1、CTLA-4是目前研究较热的免疫靶向作用靶点，研究发现在多种肿瘤中PD-1在T细胞上的表达水平与疾病进展呈正相关[19,20]。本研究中肺淋巴瘤PD-1、PD-L1和CTLA-4在外周血CD4+和CD8+ T淋巴细胞上有表达，但与对照组无差异，考虑免疫检查点在淋巴瘤肺累及中的作用轻微。
本研究结果证实了原发性肺淋巴瘤是一种罕见疾病，继发性肺淋巴瘤与非肺淋巴瘤存在一些差异。但本研究有一定的局限性，未来还需要多中心、前瞻性和大样本的研究来总结和归纳肺淋巴瘤的临床特征，为肺淋巴瘤的临床有效诊治提供更多高级别的循证医学证据。
无
