大多数霍奇金淋巴瘤（HL）可治愈，但复发难治（R/R）HL的治疗依旧面临严峻挑战。第60届美国血液学年会上，多项研究报道了R/R HL治疗的最新进展。对化疗敏感的患者而言，高剂量挽救化疗后序贯自体造血干细胞移植仍然是标准的治疗方法。抗体药物偶联物、程序性死亡受体1抑制剂、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法及多药联合方案的涌现也为R/R HL的治疗提供了更多的选择。现对R/R HL治疗的最新进展进行介绍。
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霍奇金淋巴瘤（HL）是一种生发中心起源的B淋巴细胞恶性增殖性疾病，好发于15~30岁及55岁以上的人群。世界卫生组织（WHO）分类将其分为两种主要类型：经典型HL（cHL）和结节性淋巴细胞为主型HL（NLPHL）。近几十年来，HL的治疗已明显进步，目前至少80 %的患者可被治愈，但仍有相当一部分复发难治（R/R）HL患者，这一群体的治疗无疑是临床研究的重点。现就第60届美国血液学会（ASH）年会报道的R/R HL治疗最新进展进行综述。
对化疗敏感的R/R HL患者而言，高剂量挽救化疗后序贯自体造血干细胞移植（ASCT）仍然是标准的治疗方法。来自意大利的一项Ⅱ期临床试验研究了BEGEV方案作为R/R HL患者ASCT前挽救治疗的效果与安全性。纳入59例患者（27例为复发，32例为难治），中位年龄33岁（18~68岁）。BEGEV方案（苯达莫司汀90 mg/m2，第2、3天；吉西他滨800 mg/m2，第1、4天；长春瑞滨25 mg/m2第1天，21 d为1个周期）化疗4个周期后，完全缓解（CR）率为75 %，部分缓解（PR）率为8 %，总缓解率（ORR）为83 %。中位随访56个月（3.4~79个月）的总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率分别为78 %和61 %，复发与难治患者间差异无统计学意义。55例患者进行序贯ASCT治疗，5年OS率和PFS率分别为91 %和77 %[1]。同样，来自意大利Humanitas癌症中心的一项多中心回顾性研究报道了BEGEV方案在"真实世界"的结果。73例患者纳入研究，接受4个周期BEGEV方案化疗，50例为二线治疗，23例为超二线治疗。超二线治疗组既往接受过中位数为3个（2~8个）多线治疗，包括本妥昔单抗（BV）方案（83 %）和异基因造血干细胞移植（43 %）。在72例可评估患者中，50例（69.4 %）达CR，7例（9.7 %）达PR，ORR为79 %。15例疾病进展（PD）和疾病稳定（SD）患者中14例为化疗耐药。共55例患者进行序贯ASCT治疗，1年OS率和PFS率分别为93 %和69 %[2]。这些数据进一步证实了BEGEV方案是R/R HL患者ASCT前安全有效的挽救方案，即使对既往高强度治疗后的患者也是如此。
BV由抗CD30抗体和微管抑制剂MMAE组成，可破坏CD30+肿瘤细胞的微管，从而诱导细胞凋亡。尽管BV对HL的疗效较好，但仍有许多患者最终产生耐药。美国希望之城国家医疗中心研究发现，肿瘤细胞对BV的耐药性与多药耐药基因1（MDR1）表达的上调相关，因此他们尝试对R/R HL患者进行BV联合MDR1抑制剂即环孢素（CsA）的治疗。该试验为前瞻性Ⅰ期试验，采取"3+3"方案设计，确定最大耐受剂量（MTD）为BV 1.8 mg/kg第1天，CsA 5 mg/kg 2次/d，第1天至第5天。共纳入13例患者，其中12例可评估疗效，ORR为67 %，CR率为33 %。共6例患者发生3、4级不良事件（AE），包括中性粒细胞减少4例，贫血2例，低磷血症2例，低钠血症、天冬氨酸氨基转移酶增高、淋巴细胞减少、腹痛和结肠炎各1例。结果表明，在MTD以内BV联合CsA是安全可行的，且疗效令人鼓舞[3]。来自美国纽约哥伦比亚大学欧文医学中心的国际多中心一项Ⅰ、Ⅱ期临床试验对BV联合苯达莫司汀（BvB）方案治疗R/R HL患者的疗效及安全性进行了研究。推荐的2期剂量为BV 1.8 mg/kg第1天，苯达莫司汀90 mg/m2第1、2天。共纳入65例患者，其中23例（17例为CR，6例为PR）PFS长达1年以上。这23例长PFS患者的中位缓解持续时间（DOR）、PFS时间和OS时间分别为28、32、34个月。分析外周血生物标志物发现，长DOR患者sCD30的基线水平显著偏低。这一结果表明，在既往高强度治疗后的R/R HL患者中BvB方案是一种安全有效的挽救方案，且有望治愈一部分患者[4]。
许多淋巴瘤（包括HL）细胞表面表达CD25。Cami-T由抗CD25的人单抗与具有抗肿瘤特性的吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体偶联而成。一项多中心开放标签的Ⅰ期临床试验研究了Cami-T对R/R HL患者的疗效与安全性。60例患者入组，中位年龄38.5岁（19~80岁），接受Cami-T每3周1次的治疗。共分为9个剂量组，其中45 μg/kg被认为是活性最佳且可耐受的剂量。在45 μg/kg剂量组中，11例患者曾接受BV治疗，8例患者曾接受BV+免疫检查点抑制剂（CHPi）治疗，7例患者曾接受BV+CHPi+造血干细胞移植治疗。26例患者均可评估疗效，ORR为80.8 %，其中50.0 %达到CR。最常见的AE为乏力（41.7 %）、斑丘疹（33.3 %）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）增高（30.0 %）、发热（30.0 %）。28.3 %的患者因AE停药，72.0 %的患者至少能耐受3个周期的治疗[5]。这表明，Cami-T在既往高强度治疗后的R/R HL患者中总体疗效较好，多数患者可耐受不良反应，但仍需进一步研究。
在CheckMate 205Ⅱ期临床试验中，纳武单抗（Nivo）在ASCT治疗失败的R/R cHL患者中表现出高ORR、持久的疗效、延长的OS和可接受的安全性[6]。本次ASH年会更新了该研究进展，截至数据统计时，最短随访时间为31个月，ORR为71 %，中位PFS时间为15个月，中位OS尚未达到。随着随访时间延长，越来越多的患者获得CR，未见新的安全性问题出现[7]。PD后继续治疗（TBP）的患者肿瘤负荷稳定降低，2年OS率为87 %，表明TBP患者仍可继续从Nivo治疗中获益[6]。美国丹娜法伯癌症研究院进行了一项多中心单臂Ⅱ期临床试验，尝试在R/R HL患者接受ASCT治疗后加用PD-1抑制剂派姆单抗（Pembro）治疗。27例可评估患者中6例复发，其余均达到CR，18个月的PFS率为78 %，OS率为100 %。提示R/R HL患者接受ASCT治疗后加用Pembro可增强ASCT的疗效，但仍需进行随机试验[8]。BGB-A317-203是一项针对中国R/R HL患者的单臂多中心Ⅱ期临床研究。70例患者入组，均为ASCT失败或不适合行ASCT的患者，中位年龄32.5岁，接受替雷利珠单抗（tislelizumab，BGB-A317）200 mg 1次/周治疗。中位随访7.9个月时，ORR为85.7 %，CR率为61.4 %，6个月的PFS率为80.0 %。最常见的AE是发热（52.9 %）、甲状腺功能减退（30.0 %）、体质量增加（28.6 %）、上呼吸道感染（27.1 %）和咳嗽（17.1 %）。4例（5.7 %）患者因AE停药，未见5级AE发生。该研究的早期结果提示，PD-1抑制剂在中国患者中也具有良好的疗效与安全性[9]。
来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Ⅰ、Ⅱ期临床试验评估了BV联合Nivo对R/R HL患者的安全性与疗效。试验分为3个部分：第1、2部分为交替给药，每周期予BV 1.8 mg/kg，第1天；Nivo 3 mg/kg，第8天；21 d为1个周期，共4个周期，既往曾报道相关结果，本次ASH年会对其PFS结果进行更新。第3部分为同时给药，每个周期予BV+Nivo，第1天，21 d为1个周期，共4个周期；4个周期后评估病情缓解者则进行ASCT。第3部分共纳入30例患者，均可评估疗效，CR率为80 %，ORR为93 %，9个月PFS率为88 %，与第1、2部分的结果相当（9、15个月PFS率分别为86 %、82 %）。大多数患者可耐受治疗，仅1例因3级GGT增高停药。这一研究结果表明BV联合Nivo可作为R/R HL患者ASCT前的一线挽救治疗[10]。
细胞毒性T细胞抗原4（CTLA-4）是一种白细胞分化抗原，能够负调节免疫反应，削弱机体杀伤肿瘤细胞的能力。Ipi是一种针对CTLA-4的单抗。ECOG-ACRIN研究组报道了Nivo+BV+Ipi三联用药治疗R/R HL的Ⅰ期临床研究的疗效与安全性。22例患者入组，中位年龄35岁（19~60岁）。19例患者可进行疗效评估，ORR为95 %，CR率为79 %。3例患者因发生剂量限制性毒性（DLT）停药，5例患者因3级AE暂停用药，但随后均恢复治疗。该研究肯定了三联用药在R/R HL患者中的疗效与安全性，但三联用药是否优于二联用药有待进一步研究[11]。目前，一项BV+Nivo二联用药与Nivo+BV+Ipi三联用药的随机对照2期临床试验（E4412）正在进行中。
几乎所有HL在诊断和复发时都表达CD30抗原，并且靶向CD30的单抗（例如BV）已取得令人鼓舞的临床疗效。因此，以CD30为靶点的CAR-T细胞（CD30 CAR-T细胞）治疗也逐步登上舞台。在美国贝勒医学院细胞与基因治疗中心的RELY-30试验中，9例R/R HL患者接受了CD30 CAR-T细胞治疗，其中6例BV治疗后复发或进展。试验分为2个剂量组：3例接受CD30 CAR-T细胞2×107/m2，6例接受CD30 CAR-T细胞1×108/m2。所有患者在CAR-T细胞输注前均接受化疗预处理（环磷酰胺每天500 mg/m2，氟达拉滨每天30 mg/m2，第1天至第3天）。8例患者进行疗效评估，6例达到CR，2例PD，而该中心既往试验中接受相同CAR-T细胞剂量但未进行化疗预处理的6例R/R HL患者中仅1例取得CR；4例患者出现1级细胞因子释放综合征（CRS），6例出现一过性斑丘疹，未见严重的不良反应发生[12]。美国莱恩伯格综合癌症中心的一项Ⅰb、Ⅱ期试验对18例既往高强度治疗（包括BV、CHPi、SCT等）后CD30+的淋巴瘤（16例为HL）患者进行了CD30 CAR-T治疗[13]。试验同样分为2个剂量组：3例接受CD30 CAR-T细胞1×108/m2，15例接受CD30 CAR-T细胞2×108/m2。前8例患者（包括剂量为1×108/m2的3例）采用苯达莫司汀单药预处理，后10例采用苯达莫司汀联合氟达拉滨（Benda+Flu）预处理。14例患者纳入疗效分析，其中6例达CR，1例达PR，2例达SD，5例PD，剂量为1×108/m2的3例患者均未取得缓解。剂量为2×108/m2的患者中，采用Benda+Flu预处理的9例患者中位PFS时间为172 d，而采用苯达莫司汀单药预处理的2例仅为85.5 d。总体治疗耐受性良好，没有出现DLT，3例患者发生CRS，其中，2例1级CRS自行好转，1例2级CRS经妥珠单抗治疗后恢复。该研究表明，对于R/R CD30+淋巴瘤患者CD30 CAR-T细胞联合Benda+Flu预处理的方案是安全的，并且CAR-T细胞2×108/m2的剂量具有很好的抗肿瘤疗效。同样，我国华中科技大学周剑峰教授团队开展的一项单中心单臂试验也观察到类似结果，进一步证实了CD30 CAR-T细胞疗法对R/R HL患者有较好疗效及安全性，为治疗R/R HL提供了新的选择[14]。
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