急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种以异常早幼粒细胞增多、骨髓造血功能衰竭并伴t（15；17）染色体易位为特征的特殊类型急性髓系白血病。随着治疗的进展，APL已成为分子靶向治疗的典范，但老年APL患者的总体生存情况仍不容乐观。全反式维甲酸、砷剂及新药的研发，为老年APL患者提供了新的治疗选择。文章对老年人APL治疗进展进行综述。
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急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种起病凶险，具有较高出血倾向和早期死亡率的特殊类型白血病，占急性髓系白血病（AML）的5%~15%[1,2]，发病高峰为40~45岁[1,3]。老年APL发病率低，仅占APL的15%~20%[4]。随着人口老龄化，老年患者的比例明显升高。
全反式维甲酸（ATRA）与砷剂的联合治疗使APL成为AML中预后最好的亚型[5]，但高龄仍是预后不良的危险因素。2013年德国AML联合组织公布了应用AMLCG方案治疗56例老年APL患者的结果[1]，约50%的患者出现严重的化疗相关不良反应，7年总生存（OS）率、无事件生存（EFS）率、无复发生存（RFS）率分别仅为45%、40%、48%，疗效远低于非老年患者。目前，关于比较各类药物治疗老年APL患者疗效差异的临床报道不多。文章综述总结了近年来老年APL患者治疗方面的研究进展。
老年APL起病凶险，首发表现一般为出血、贫血、感染等全血细胞减少的临床症状。老年患者在无其他明显病因下出现弥散性血管内凝血（DIC）时需首先考虑APL，尽早应用ATRA直到排除诊断。早期及时有效的治疗对老年APL患者的预后尤为重要。绝大部分APL患者携带由人类第17号染色体长臂21区维甲酸受体上的RARα基因和第15号染色体长臂22区的早幼粒白血病蛋白（PML）相结合产生的PML-RARα融合基因。此基因的表达对其亲本蛋白发挥双重显性负调控作用，不适当地抑制或激活相关靶基因，可导致细胞分化阻滞和凋亡不足[6]。因此，APL治疗的关键是使PML-RARα融合蛋白降解，促进APL细胞分化或凋亡。
在前ATRA时代，蒽环类药物联合阿糖胞苷的治疗方案提高了APL患者的完全缓解（CR）率和OS率，但仍有不少APL患者无法达到CR或出现复发。其疗效发挥可能是剂量依赖性的，高剂量柔红霉素虽然提高了APL患者的CR率，但会加重凝血功能障碍，出血相关死亡率达30%[7]。同时APL患者的平均缓解时间短，2年无病生存（DFS）率仅35%~45%[8]。研究表明[9]，蒽环类药物联合阿糖胞苷并虽不能显著提高患者的CR率，但可降低复发率。Lengfelder等[1]将老年人APL分成化疗组和ATRA联合化疗组，联合用药组的DFS率和累积复发（CIR）率远低于化疗组（35%比83%，34%比0）。可见，蒽环类药物单药治疗老年人APL疗效一般，目前多为联合用药。
1985年随着ATRA首次治疗1例复发APL患儿的成功，开启了ATRA靶向治疗的序幕。ATRA具有促进早幼粒细胞诱导分化作用，可避免因化疗药物的不良反应引起或加重出凝血障碍[10]，其临床规范化应用使成年人APL的5年死亡率从82%降至36%[5]。但ATRA单药治疗的患者易发生维甲酸耐药和分化综合征（DS），多数在6个月内复发[11,12]。因此以ATRA为诱导基础的治疗方案，如何优化治疗，改善APL患者长期生存，降低复发率是治疗的关键。
李军民和祝洪明[13]指出ATRA与化疗的联合治疗可减少单药治疗引起较高复发率的同时减少APL综合征的发生。郭子文等[14]将93例老年APL患者分成两组，分别接受ATRA-HHT和ATRA单药治疗，联合用药组和单药组的CR率分别为81.25%和64.44%，缓解后死亡率分别为6.25%和17.78%，差异有统计学意义。日本研究组[15]用ATRA联合蒽环类药物治疗46例老年APL患者，结果发现老年患者的DFS率和累积复发（CIR）率和非老年患者相似，10年OS率为63%，无复发死亡率为21%；与ATRA单药治疗老年APL患者相比，联合用药可显著降低复发率。但老年APL患者基础严重疾病多，药物治疗耐受性较差，总体疗效略差于非老年APL患者。
随着王振义院士在美国血液学会年会上提出砷剂治疗APL的治疗方案，砷剂得到了全世界的广泛关注。砷剂发挥剂量的双重效应，低浓度诱导细胞分化，高浓度诱导细胞凋亡。
随着砷剂临床规范化应用，Zhang等[16]用砷剂单药治疗33例老年APL患者，其疗效与年轻APL患者相似，10年CIR率、OS率及DFS率分别为10.3%，69.3%和64.8%，随访期间未发生慢性砷中毒和第二肿瘤，可见砷剂对老年APL的治疗安全有效。
最近，Lo-Coco等[17]将156例（包括老年APL）初发APL分成两组，分别经ATRA联合砷剂和ATRA联合化疗诱导治疗。发现两组CR率相似，ATRA联合砷剂组2年EFS、OS率显著优于ATRA联合化疗组，经砷剂治疗的患者血液学不良反应和严重感染的发生率较低。ATRA联合砷剂独特而互补的作用机制实现了双药的协同效应，进一步提高了远期疗效。张犁雪等[18]将247例初发APL患者分成老年组21例，年轻组226例，均接受ATRA联合砷剂及化疗诱导治疗。两组患者CR率、早期死亡（ED）率、复发率、OS率和EFS率差异均无统计学意义，联合治疗可使老年患者预后和年轻患者相媲美。同时，对老年人APL进行危险分层和个体化治疗对长期预后更具优势。
口服砷剂最常见的药物是复方黄黛片，其药剂组成为雄黄、青黛、沙参和太子参等。其中雄黄的有效成分As4S4对APL的分化和凋亡有促进作用。雄黄和青黛的相互协同作用可降低交叉耐药的发生率，并延长用药间歇期。
王会鹏和刘海英[19]将80例老年APL患者平均分成两组，分别接受ATRA联合复方黄黛片和单药ATRA诱导治疗，联合用药组的DS（25.0%）、肝功能损害（10.0%）和DIC（0）的发生率均低于单药组的45.0%、35.0%和25.0%，而CR率（90.0%）远高于单药组（75.0%）。Zhu等[20]将242例（包括老年患者）非高危APL患者分成两组，分别用复方黄黛片联合ATRA和砷剂联合ATRA进行诱导治疗，口服组及静脉组2年DFS率、CR率、3年OS率、ED率，差异无统计学意义。两组患者的疗效相似，口服砷剂用药方便，毒素累积率似乎更低。
LAR99和LAP2000、LPA99与LPA2005等试验通过比较[21,22]，发现高危APL治疗中加入阿糖胞苷可显著提高远期疗效，降低累积复发率。蒽环类药物和阿糖胞苷联合用于高危APL预防复发已得到广泛肯定，但在非高危APL中的应用仍存在争议。
西班牙PETHEMA研究小组在以AIDA为基础的治疗中发现，去除阿糖胞苷和米托蒽醌后并不影响药物抗白血病疗效，同时可显著降低药物毒性的累积[23]。而APL2000试验将以ATRA联合蒽环类药物为基础治疗的非高危APL分成阿糖胞苷组和无阿糖胞苷组[24]。阿糖胞苷组（<500 mg/m2）7年累积复发率（CIR）及EFS率均显著优于无阿糖胞苷组（12.9%比28.6%，82.8%比65.2%），可见小剂量阿糖胞苷对非高危APL患者的远期疗效同样有利。在非高危APL治疗中是否应用阿糖胞苷需根据蒽环类药物种类、剂量及自身基础疾病进行个体化用药。
APL已成为预后最好的血液系统恶性肿瘤，但仍有5%~30%的患者复发，多为高白细胞患者。前砷剂时代，治疗复发APL的方案为传统补救治疗（高剂量化疗和造血干细胞移植）。MD安德森癌症白血病研究中心将40例复发APL分成2组，分别进行自体造血干细胞移植（AHCST）、同种异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）以及化疗[27]。7年OS率分别为85.7%、49.9%及40.0%，自体移植患者虽疗效较好，但实行比例较少，多数患者死于移植物抗宿主病（GVHD）及骨髓抑制继发严重感染。随着砷剂的发现，复发APL迎来了新时代。Lengfelder等[28]用砷剂单药治疗复发APL（包括老年患者），其CR率高达86%，2年OS率约50%~81%。马军[29]采用ATRA联合砷剂治疗43例复发APL，CR+部分缓解（PR）率为78%，达到CR后序贯治疗3年，5年OS率为68%，期间未发生明显砷剂中毒。可见，砷剂适用于老年、不耐受大剂量化疗的APL患者。除了髓内复发，另有1%的患者发生髓外复发，主要为中枢神经系统白血病（CNSL）。发病初期高白细胞血症是CNS复发的独立危险因素。对于高危APL早期鞘内注射预防CNSL的发生尤为重要，同时应定期检测骨髓中PML-RARα融合基因是否转阴[30]。目前CNSL的治疗主要为鞘内注射化疗药物（甲氨蝶呤10~15 mg、阿糖胞苷40~50 mg和地塞米松5 mg）联合ATRA联合砷剂系统性治疗直到CR2，达到缓解后可进行HSCT或脑脊液放射治疗。2011年APL中国诊疗指南建议达CR后，非高危患者进行3次预防性鞘内治疗；高危或复发患者进行6次预防性鞘内治疗，预防CNSL的发生。目前，HSCT通常用于砷剂治疗后持续PML-RARα阳性或砷剂缓解诱导后复发的患者。
DS是指APL患者在治疗期间出现发热、体质量增加、呼吸窘迫、心包积液以及低血压等临床表现的综合征，其发生机制尚未明确。马媛媛和沈建良[31]将34例有DS的APL患者（6例老年患者）进行危险因素分析，发现初诊高白细胞和PML-RARα基因L型是发生DS的高危因素。经砷剂单药治疗的33例老年APL患者中，5例（15.2%）出现DS，应用大剂量地塞米松冲击治疗后症状消失[16]。老年APL患者易出现致死性DS，更应注重早期防治[15]。一旦出现上述症状，立即静脉注射大剂量地塞米松10 mg，2次/d，至少连用3 d，直到症状消失。研究表明[32]，高白细胞患者的诱导治疗应更加重视凝血功能异常的纠正、联合化疗迅速降低白细胞，早期预防性应用地塞米松可预防DS的发生。但非高危患者是否预防性使用类固醇目前存在争议[17]。
高龄或者有心脏病史的APL患者更易发生药物相关性心脏病。蒽环类药物引起的不可逆性舒张功能障碍与剂量呈正相关。研究发现[33]，柔红霉素的累积剂量是导致心脏毒性的唯一独立危险因素，当累积量<550 mg/m2时，充血性心力衰竭的发生率为0.10%~0.27%；超过1 000 mg/m2时发生率高达50%，并且后期部分患者会出现迟发性心脏毒性。研究表明[17]，去掉蒽环类药物并不影响抗白血病的疗效，同时还可以减少蒽环类药物的毒素积累，对老年APL患者预后有益。和蒽环类药物相比，砷剂引起心脏毒性几乎都是可逆的。经砷剂单药治疗的老年APL患者，25例（75.8%）出现心脏损害，其中长Q-T综合征12例（36.4%），室性早搏5例（15.2%），窦性心动过速8例（24.2%），均呈可逆性[16]。治疗期间定期监测心电图和电解质，将血钾和镁浓度分别维持在4.0 mmol/L和18.0 mg/L以上，及时发现异常并对症治疗是避免心脏损害的关键。
有研究发现[34]，砷剂治疗后APL患者肝功能损害的发生率为15.8%~19.0%，多数为轻中度肝脏损害。Zhang等[16]用砷剂治疗33例老年APL患者，7例（21.2%）出现肝脏损害，主要表现为暂时性氨基转移酶升高，护肝治疗后肝功能恢复正常。当氨基转移酶升高少于正常值的3倍时，砷剂可减量继续治疗，肝功能通常在1周内恢复正常；当氨基转移酶升高超过正常值3倍时，停用砷剂并加用护肝药物，在氨基转移酶恢复正常后可砷剂逐渐加量，直至全量继续治疗。患儿肝脏再生能力强，严重肝脏损害的发生率低，既往有基础肝病、大剂量砷剂治疗后中老年APL患者易出现肝脏损害。目前，是否预防性加用护肝药物存在争议。
APL分子靶向治疗的成功得益于ATRA和砷剂的临床规范化应用。如何降低ED率和复发率是老年人APL治疗的关键。相比蒽环类药物，砷剂和GO等低毒性药物更适合老年人APL的治疗。蒽环类药物和阿糖胞苷治疗高危APL可降低复发率，提高远期疗效。合理的用药选择和支持治疗使APL可能成为疗效没有年龄差异的白血病。
所有作者均声明不存在利益冲突
