慢性粒细胞白血病（CML）系多能造血干细胞恶性克隆性疾病，患者多数起病缓慢，早期常无自觉症状。慢性期CML发生脑出血比较少见，国内外文献仅有少数个案报道^[1,2,3,4,5]。我院2008年1月至2017年12月共收治新诊断的CML慢性期患者130例，入院1周内发生脑出血2例，占1.54%。现将2例患者情况报道如下，并复习相关文献。

例1，女性，30岁，因脾大2个月，咳嗽、咳痰、头晕、恶心、呕吐1 d于2012年1月7日入院。查体：轻度贫血貌，胸骨下段压痛，巨脾，Ⅰ线24 cm，Ⅱ线28 cm，Ⅲ线+3 cm。白细胞计数（WBC）478.89×10⁹/L，血红蛋白61 g/L，血小板计数（Plt）314×10⁹/L，乳酸脱氢酶（LDH）985.4 U/L，肝肾功能、凝血四项、电解质均未见异常。骨髓增生极度活跃，粒红比48.5∶1，粒系占0.97，以中性中幼粒细胞以下阶段为主。骨髓活组织检查示：增生极度活跃，粒系增生异常活跃，以中晚幼粒细胞以下增生为主，可见嗜酸性粒细胞，红系减少，巨核细胞多见。染色体核型：46，XX，t（9；22）（q34；q11）。荧光原位杂交（FISH）：BCR-ABL阳性率91%；聚合酶链反应（PCR）定性检测：BCR-ABL（p210）阳性。诊断为CML慢性期，Sokal评分1.4分（高危）。予羟基脲降低白细胞、水化、碱化、别嘌醇抑制尿酸形成等治疗，住院第4天复查WBC 96.5×10⁹/L，血红蛋白94 g/L，Plt 311×10⁹/L。住院第6天突发意识障碍，小便失禁。查体：脉搏107次/min，呼吸20次/min，血压117/68 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），深昏迷，双侧瞳孔缩小，直径1.0 mm，对光反射迟钝，颈软，左侧巴宾斯基征（+/-）。急查WBC 94.4×10⁹/L，血红蛋白99 g/L，Plt 398×10⁹/L，LDH 1 411 U/L，D-二聚体500 μg/L（正常范围0~285 μg/L），凝血四项、鱼精蛋白副凝试验（3P试验）未见异常。头颅CT示：右额颞脑内血肿，量约50 ml，侧脑室受压，第四脑室积血，中线向左偏移，环池狭窄。急转神经外科行脑血肿引流术，术中共引流出暗红色血性液20 ml，术后左侧瞳孔回缩，直径2.5 mm，对光反射迟钝。术后入神经外科重症监护病房继续止血、脱水等治疗，术后8 h患者呼吸困难、血氧下降，予气管插管，呼吸机辅助呼吸。术后12 h患者心跳停止，血压测不出，予心肺复苏等抢救无效死亡。

例2，男性，26岁，因WBC升高18个月，左上腹胀20 d，左上腹痛7 d于2017年4月11日入院。查体：中度贫血貌，右侧下肢皮肤见陈旧性淤斑，胸骨压痛。巨脾，Ⅰ线15 cm，Ⅱ线22 cm，Ⅲ线+7 cm。WBC 309.03×10⁹/L，血红蛋白81 g/L，Plt 314×10⁹/L，LDH 3 145 U/L，肝功能、凝血四项未见异常。骨髓增生极度活跃，粒红比198∶1，粒系占0.99，以中幼粒细胞以下阶段为主，嗜酸性、嗜碱性粒细胞偏高。骨髓活组织检查示：增生极度活跃，粒系增生，以中幼粒细胞及以下阶段为主，嗜酸性粒细胞易见，散在纤维组织增生。骨髓细胞免疫分型：中性粒细胞约占有核细胞的93%，表达CD10、CD11b、CD13、CD15、CD16、CD33、CD58、CD64，嗜碱性粒细胞占有核细胞3.5%。FISH：BCR-ABL阳性率91%；PCR定性检测：BCR-ABL（p210）融合基因阳性。诊断为CML慢性期，Sokal评分0.97分（中危）。予羟基脲降白细胞、水化、碱化，住院第1、3天分别行白细胞单采术，术后左上腹痛明显缓解，脾脏缩小，复查WBC 158.49×10⁹/L，血红蛋白75 g/L，Plt 291×10⁹/L；凝血4项正常，D-二聚体4.83 mg/L（正常<0.5 mg/L）。住院第4天患者小便后突发头痛、头晕伴视物模糊，干呕。查体：神清，颈软，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，双眼对光反射灵敏，眼球运动正常，四肢肌力正常，病理征阴性。头颅CT示：左侧顶枕叶可见团片状密度增高影，大小约32 mm×21 mm，密度不均，周围环绕低密度水肿带。神经外科会诊考虑脑出血，建议手术治疗，患者家属未同意。予心电血氧监测、止血、吸氧等对症治疗，当晚患者发生昏迷，双侧瞳孔散大固定，直径约5 mm，对光反射消失，予甘露醇125 ml快速静脉注射。复查头颅CT示：左侧额顶叶血肿范围明显增大，新见中线结构右偏及鞍上池闭塞。家属放弃抢救，患者于住院第5天死亡。

CML自然病程可分为慢性期、加速期和急变期。多数病例起病缓慢，初诊时处于慢性期。我们在万方、知网、维普、PubMed数据库中进行检索，共检出CML伴脑出血5例报道，这些患者的脑出血部位可位于脑桥、小脑、额叶、颞叶及枕叶、蛛网膜下腔、硬膜外等，部分病例可出现颅内多部位出血^[1,2,3,4,5]。关于脑出血的诱因，除1例患者有头部外伤外，其余未报道有明确诱因。这些患者的共同特点是入院时WBC都很高，伴不同程度贫血，Plt可减低或正常，脾脏巨大，骨髓细胞形态学检查大都处于慢性期，入院前或入院后数天内出现中枢神经系统症状和体征，头颅CT检查可以帮助快速明确脑出血的部位及评估出血量。个别病例通过脑脊液检查或手术病理组织学检查证实存在中枢神经系统白血病^[4,5]。CML伴脑出血的原因目前尚不十分明确，可能与下列因素有关：（1）异常升高的白细胞导致血液淤滞^[4]；（2）白血病细胞浸润血管^[4]；（3）中枢神经系统白血病（CML中枢神经系统髓外急变）^[4,5]；（4）血小板数量或质的改变及凝血因子异常^[4,6]；（5）动脉瘤破裂^[7]。本组2例均为年轻患者，起病缓慢，入院时有巨脾及高WBC，D-二聚体明显升高，Plt和凝血功能正常，患者的骨髓形态学、流式细胞学、染色体核型分析均支持CML慢性期诊断，临床上对于骨髓形态学提示慢性期改变的患者也可出现髓外局灶急变可能，如髓外局灶淋巴结、骨骼、中枢神经系统、皮肤及软组织等发生急变^[8,9,10]。考虑本组2例患者伴脑出血可能与白细胞淤滞、白血病细胞浸润血管或中枢神经系统髓外急变有关。

关于CML伴脑出血的治疗，目前循证医学证据仍然十分缺乏。王云谷等^[1]报道1例41岁的男性CML患者因头晕、复视入院，头颅CT示脑桥出血，经羟基脲及鞘内注射甲氨蝶呤后好转。Muta等^[2]报道1例46岁女性CML患者因视力下降入院，头颅CT示小脑出血，经最佳支持治疗、保护脑功能、伊马替尼和阿糖胞苷治疗后完全康复。李胜利^[3]报道1例26岁男性CML患者因意识丧失入院，头颅CT示右侧额颞叶及枕叶脑出血，经颅脑钻孔引流及伊马替尼联合羟基脲治疗完全康复。张楠楠等^[4]报道1例24岁男性CML慢性期患者，发生多发性脑出血及白血病浸润后，经气管插管呼吸支持、柔红霉素联合阿糖胞苷化疗、达沙替尼分子靶向治疗后缓解，接着进行了异基因造血干细胞移植。Cho等^[5]报道1例33岁男性CML患者，以硬膜外白血病浸润和颅内出血起病，接受了两次开颅手术，术后给予羟基脲及伊马替尼治疗，获得了2年的完全血液学缓解，但未达到主要分子生物学反应，后改为达沙替尼治疗。药代动力学资料证实伊马替尼难以通过正常的血脑屏障，其在脑脊液内的浓度很低，难以达到有效抑制ALB激酶的浓度，但白血病细胞浸润血管和开颅手术可能破坏了血脑屏障，也许是伊马替尼治疗成功的关键原因^[5,11,12]。达沙替尼可通过正常的血脑屏障，是治疗CML伴中枢神经系统白血病的首选药物^[12,13]。本组2例患者入院后尽管接受了羟基脲或羟基脲联合白细胞单采术，WBC已较入院时明显减低，但仍然未能预防脑出血的发生。脑出血发生后1例接受了外科手术，1例保守治疗，效果均较差。因此，及早使用酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼、达沙替尼，必要的手术治疗，术后强有力的支持治疗，也许可以挽救部分患者生命。