血液肿瘤复发仍是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）主要死亡原因之一，allo-HSCT后复发的预测、防治等问题的解决是提高疗效、改善预后的关键。文章结合第60届美国血液学会年会的代表性报道，总结了allo-HSCT后的复发预测、防治及预后评估的相关研究进展。
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异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）供者来源缺乏问题的解决极大扩展了移植适应证范围，植入不良、移植物抗宿主病（GVHD）以及感染等并发症防治新方法的建立，使接受移植的白血病等恶性血液病的非复发相关死亡率进一步降低[1,2]。然而复发仍是限制allo-HSCT疗效提高的瓶颈。我们结合第60届美国血液学会（ASH）年会的代表性报道[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]，总结allo-HSCT后的复发预测、防治及预后评估的相关研究进展。
Patel等[4]发现急性髓系白血病（AML）患者allo-HSCT后早期（6~12个月）复发的高危因素包括高危细胞遗传学异常、移植时的疾病状态≥第2次完全缓解（CR）。此外，移植前TP53突变、持续存在ETV6和FLT3-ITD以及NRAS和CBL等基因突变也与白血病患者allo-HSCT后高复发率、低无病生存（DFS）率密切相关[5,7]。Schwarzbich等[6]发现移植前的血清低水平瘦素蛋白预示移植后AML患者的早期复发增高，这提示纠正患者移植前的营养状态可能成为降低移植后复发的新策略。
移植前微小残留病（MRD）阳性与allo-HSCT后的高复发率和不良预后密切相关。北京大学血液病研究所报道，对于移植前MRD阳性、且伴t（8；21）的AML患者而言，单倍型相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）后复发率显著低于人类白细胞分化抗原（HLA）相合同胞供者移植（MSDT），这不仅说明在allo-HSCT模式下，移植前MRD阳性对预后的不良影响可能因移植类型而异，而且提示haplo-HSCT比MSDT具有更强的移植物抗白血病（GVL）作用[8]。如果该结果能够被前瞻性、多中心研究证实，那么将为移植前MRD阳性AML患者提供更强GVL作用的移植类型——haplo-HSCT。
CAR-T与allo-HSCT联合治疗恶性血液病是今后的发展方向之一。国内的一项研究报道了135例难治、复发或高危B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者接受CD19 CAR-T联合allo-HSCT治疗的结果，中位年龄11岁（2~49岁），从接受CAR-T到移植的中位时间为69 d（35~312 d），中位移植前病程为21个月（4~143个月）；其中108例为复发，11例为难治，16例患者MRD阳性。移植前应用CAR-T使患者完全血液学缓解（CHR）或MRD转阴，而后接受含有全身照射的清髓预处理方案，供者包括单倍型107例、同胞全相合7例以及无关供者21例。作者发现中位随访时间13个月（3~32个月）后，Ⅱ~Ⅳ级急性GVHD和慢性GVHD的发生率分别为32.1%和69.7%，2年累积复发率（CIR）为11.1%，2年预计DFS率和总生存（OS）率分别为76.5%和80.8%；多因素分析显示移植前MRD阳性是高复发和低生存的独立预后因素[10]。该研究移植前应用CAR-T使难治、复发B-ALL获得CHR，并且MRD转阴是降低allo-HSCT后复发、改善生存的一种切实可行的方法。
目前临床常用的allo-HSCT后复发防治的方法包括减停免疫抑制剂、化疗、靶向药物、供者淋巴细胞（DLI）回输以及二次移植等，本届ASH年会上关于复发的防治有DLI适应证的扩展、靶向药物的应用，还有新药的不断涌现，此外联合用药也是研究的热点。
欧洲血液和骨髓移植学会急性白血病工作组（ALWP-EBMT）开展的一项多中心研究纳入118例患者，包括滤泡淋巴瘤（FL）28例、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）28例、T细胞淋巴瘤（TCL）52例及套细胞淋巴瘤（MCL）10例，这些患者移植时中位年龄50岁（18~73岁），男性81例，女性37例；从诊断到接受allo-HSCT的中位时间为2.4年（0.3~26.3年）；移植物来源包括同胞供者（63例）、无关供者（47例）以及单倍型相合供者（8例）。患者接受DLI的时间为移植后152 d（18~2 136 d），DLI中位次数为1次（1~19次），起始剂量为1.5×106 CD3/kg[（0.01~120）×106 CD3/kg]；患者从复发到接受DLI的中位时间为35 d（0~168 d）。研究者发现DLI后急、慢性GVHD的发生率分别为29%和14%；在可评估的93例患者中，CR、部分缓解（PR）、疾病稳定以及疾病进展率分别为51%、11%、14%和25%；其中FL、DIBCL、TCL以及MCL患者的CR率分别为68%、32%、46%和71%，第1次DLI后，患者的4年累计复发率和无复发死亡率分别为31%和28%，4年预计疾病DFS率和OS率分别为39%和44%。该研究提示DLI可有效用于非霍奇金淋巴瘤患者allo-HSCT后复发的治疗，具有较好的移植物抗淋巴瘤作用，其中以FL和MCL疗效为佳[9]。国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）的一项回顾性研究报道了215例移植后复发的慢性粒细胞白血病（CML）患者[11]，这些患者在移植前均接受了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，复发后治疗分为3组：单用TKI组（128例）、TKI联合DLI组（48例）以及单用DLI组（39例）。结果显示，单用DLI组患者的OS差于TKI联合DLI组（HR=2.29，P=0.009），后者与单用TKI组在OS方面差异无统计学意义（P=0.81）[11]。该研究提示对于复发的CML患者而言，DLI联合TKI并未提高疗效；然而，上述结果仍需前瞻性临床研究证实。
Burchert等[12]报道的一项随机、双盲、对照、安慰剂的多中心临床研究入组了83例FLT3-ITD+AML患者，患者中位年龄为54岁（47~61岁），移植后30~100 d处于CHR，供者包括同胞相合、10/10或9/10相合无关供者。患者被随机分为试验组（43例）：索拉菲尼起始剂量400 mg/d，根据耐受情况每14 d增加1次，增至800 mg/d；对照组（40例）给予安慰剂。主要观察终点是无复发生存（RFS），次要观察终点是OS。随访41.8个月后，结果显示对照组中位RFS为30.9个月，试验组未达到中位随访时间。试验组和对照组的急性GVHD发生率分别为20.9%和17.5%，未发生不能耐受的不良反应，2年RFS率分别为85.0%和53.3%（P=0.013 5）。该研究表明索拉菲尼可用于FLT3-ITD+ AML移植后的维持治疗，显著降低复发或其他原因导致的死亡。米哚妥林是一种多靶点的TKI，已经有效用于初诊FLT3-ITD+ AML患者的诱导、巩固和维持治疗，显著改善了该亚群患者的化疗预后[14]。Maziarz等[15]报道的一项Ⅱ期、随机、开放对照研究纳入60例FLT3-ITD+ AML患者，这些患者随机分为试验组和对照组，试验组给予米哚妥林50 mg，2次/d，4周1个疗程，共计12个疗程。移植后28~60 d开始用药，主要观察终点为18个月的RFS，次要观察终点包括24个月的DFS、OS和RFS。结果显示，试验组和对照组患者的18个月的RFS率分别是89%和76%，预计复发率分别为24%和11%，米哚妥林预防使相对复发风险降低46%，两组GVHD发生率无差别；该研究提示移植后1年内米哚妥林预防能显著改善FLT3-ITD+ AML患者的预后。
近年来，免疫调节点抑制剂[如nivolumab，抗程序性细胞死亡受体1（PD-1）抗体，亦称纳武单抗]在血液病治疗中的作用备受关注，其给药方式3 mg/kg，第1、14天，持续60 min静脉滴注，4~6周为1个疗程[16]。第60届ASH年会上，Wong等[17]报道了6例allo-HSCT后复发或疾病未获CR的患者[霍奇金淋巴瘤（HL）2例，AML 2例，T-ALL 1例，MCL 1例]，从移植到接受纳武单抗治疗的中位时间为25.5个月，2例患者发生Ⅲ度急性GVHD，（CR+PR）率为50%，2例HL患者均获得CR，AML患者复发时T细胞高表达PD-1和Tim3，提示处于耗竭状态，治疗过程中CD8+ T细胞肿瘤坏死因子α分泌增加，但随后降低，并失去临床反应；纳武单抗治疗后Tim3再次升高提示耐药的出现。Davids等[18]根据自己的研究结果提出如下结论：（1）纳武单抗即便是小剂量用于移植后复发的治疗也可引起重度GVHD和不良反应；（2）主要有效人群为淋系恶性血液病患者；（3）对于移植后复发的患者可考虑在未来的临床试验中与其他免疫调节点抑制剂如抗CTLA-4单抗易普利姆玛单抗联合。
我国的一项多中心、回顾性研究入组76例移植后复发的FLT3-ITD+ AML患者[19]，根据复发治疗药物应用情况将患者分为4组：索拉菲尼+化疗+DLI组（A组，39例）、索拉菲尼+化疗（B组，10例）、化疗+DLI（C组，15例）以及单纯化疗组（D组，12例）。结果显示总体人群的CR率和总反应（OR）率分别为52.6%和68.4%；含索拉菲尼治疗的患者CR率和OR率分别为65.3%和81.6%，不含组为29.6%和44.4%（P值分别为0.003和0.001）。亚组分析显示A组疗效好于D组，与B组和C组差异无统计学意义。含索拉菲尼组的3年OS率优于非索拉菲尼组（42.0%与18.5%，P=0.002）；亚组分析显示A组患者的3年OS率显著优于其他组（A组、B组、C组和D组分别为47.8%、20.0%、20.0%和16.7%，P=0.007）。多因素分析显示含索拉菲尼组的移植后复发挽救治疗能改善FLT3-ITD+ AML患者的OS[19]。另一项前瞻性、多中心、单臂Ⅱ期临床研究探讨了阿扎胞苷、来那度胺和DLI治疗移植后复发的24例髓系恶性血液病患者的临床疗效[20]，其中骨髓增生异常综合征（MDS）14例、AML 9例、CML 1例；具体方案如下：来那度胺5 mg/d，连用21 d，28 d为1个疗程；阿扎胞苷每天75 mg/m2，1~7 d，28 d为1个疗程；DLI中T细胞剂量逐渐增高[（0.5×106~1.5×107）/kg]；24例患者allo-HSCT后发生分子复发（54%）或血液学复发（46%）的患者接受上述联合治疗，其中来那度胺中位疗程为5.5个（1~8个），阿扎胞苷中位疗程为7个（2~8个），71%的患者至少接受1次DLI[中位治疗频次2次（1~12次）]。结果显示OR率为68%（CR率58%，PR率10%），Ⅱ~Ⅳ级急性GVHD和慢性GVHD的发生率分别是17%和21%，截至第60届ASH会议结束，该项研究仍处于随访期，故未报道DFS和OS[20]。
日本学者Shimomura等[21]报道的一项研究纳入3 340例接受allo-HSCT的成年MDS患者，这些患者中627例移植后复发，其中101例接受了二次移植，二次移植后的复发率为41.5%。研究者发现影响二次移植后5年OS的因素有早期复发（HR=2.82，P=0.028）、复发时体能状态差（HR=3.27，P=0.001）。Clémence等[3]则证实移植后血液学复发的AML患者预后不良因素包括：女性、复发时体能状态积分≤70%以及存在FLT3-ITD（表1）。此外，第60届ASH年会上国内外学者还从其他角度对allo-HSCT后的复发问题进行了展示：（1）Minculescu等[22]发现移植后2个月TCR γδ细胞快速重建不仅有助于降低复发率、改善RFS和OS，而且还发现移植后28 d TCR γδ细胞快速重建的患者急性GVHD发生率显著降低，该前瞻性研究提示早期、快速重建的TCR γδ细胞可降低复发率和GVHD发生，为过继免疫治疗提供了证据。（2）Jahnke等[23]的工作则提示NKT细胞过继回输在移植后复发防治方面具有良好前景。
异基因造血干细胞移植后白血病复发的评估和防治
异基因造血干细胞移植后白血病复发的评估和防治
| 移植前 | 移植后 | ||
|---|---|---|---|
| 确定复发高危因素 | 复发防治方法 | ||
| (1)血清低瘦素蛋白水平 | (1)供者淋巴细胞输注用于非霍奇金淋巴瘤 | ||
| (2)TP53突变 | |||
| (3)持续存在FLT3 ⁃ITD、EVT6、NRAS及CBL等基因突变 | (2)靶向药物，包括索拉菲尼、米哚妥林等 | ||
| (4)疾病状态≥第2次完全缓解 | (3)免疫调节点抑制剂，如纳武单抗、易普利姆玛单抗等 | ||
| (4)联合用药，阿扎胞苷+来那度胺+供者淋巴细胞输注等 | |||
| 供者选择 | |||
| 移植前MRD阳性AML患者可选择具有更强移植物抗白血病作用的单倍型相合供者 | 复发患者预后不良因素 | ||
| (1)女性 | |||
| (2)早期复发 | |||
| (3)复发时体能状态积分≤70% | |||
| CAR⁃T使患者MRD转阴 | |||
注：MRD为微小残留病；AML为急性髓系白血病；CAR-T为嵌合抗原受体T细胞
总之，allo-HSCT仍是多数恶性血液病患者有效乃至唯一的治愈手段，随着移植后血液肿瘤复发机制的不断阐明和新的复发防治方法的不断建立，必将不断降低移植后复发率，改善移植预后，造福广大患者。
所有作者均声明不存在利益冲突
