红系增生髓系肿瘤（MN-EP）是一组以骨髓红系异常增生（有核红细胞占骨髓有核细胞比例≥50%）、通常表现为无效造血的造血干细胞肿瘤。MN-EP的诊断分类经历了一系列的演变，从1912年意大利学者Copelle首次报道1例红系明显异常增生的病例，到2016年世界卫生组织（WHO）髓系肿瘤与急性髓系白血病（AML）分类诊断标准中定义的骨髓红系≥50% MN-EP诊断标准，期间争议不断，诊断标准经过多次修订。随着病理学、细胞遗传学及分子生物学技术的发展，以及多中心临床数据分析，MN-EP的诊断分类已经越来越精确。文章将对MN-EP诊断分类演变作一综述。

1912年意大利学者Copelle报道了1例系统性血液病伴有核红细胞增生的病例^[1]，该患者表现为乏力，查体示脾大，血常规示正色素性贫血、白细胞减少，实验室检查示肝、脾、淋巴结及骨髓中有大量有核红细胞，其中以体积较大的原始红细胞为主，但外周血没有有核红细胞。Schwartz和Critchlow^[2]认为这是一种肿瘤现象，并将其定义为非典型红细胞增多症，考虑与呼吸系统感染导致的细胞刺激相关。

1917年Di Guglielmo报道了1例外周血中幼稚粒细胞、有核红细胞和巨核细胞增生的患者^[1]。通过对该例患者的研究，他认为有核红细胞增生不是白血病发病的继发表现，而是原发于骨髓的，可能是一种与白血病有相同发病机制的髓系肿瘤性疾病。1923年Di Guglielmo在罗马国际医学大会上报道了首例他认为的真性红细胞增多症患者，随后又相继报道了2例有核红细胞增生的患者^[1]。有研究对上述4例患者进行回顾性研究发现仅1例符合MN-EP^[2]，该患者为男性，50岁，表现为发热，查体示肝脾肿大；血常规示全血细胞减少；实验室检查示骨髓原始红细胞增生，粒系受抑制，外周血可见有核红细胞。随后许多学者相继报道了有核红细胞增多的病例^[3]，并尝试对其命名，其中具有代表性的是Di Guglielmo的"红白血病"^[1,2]，Duesberg的"真性红细胞增多症"^[4]。直到1936年，首位为遗传性球形红细胞增多症患者进行脾切除的学者Ferdinando Michele，在意大利托里塔市举办的血液学会第二次大会上提议将该组疾病命名为Di Guglielmo病。随后该术语被Nolli等学者认可并使用^[1]。

1956年Di Guglielmo在波士顿举办的国际血液学会第六次代表大会上阐述其理念^[1]，他认为有核红细胞增生不是白血病的继发现象而是一种原发表现，且该组疾病不是一成不变的，最终会发展成为白血病。该理念的提出得到了国际血液学家的广泛认可。随后的研究表明该组疾病发病机制复杂，最终向白血病转化，其中以意大利血液学家Dameshek和Baldini^[5]提出的从红细胞增多性骨髓病（红系增生占优势）到红白血病（红系、粒系增生同时存在）最后发展为髓系白血病的疾病发展模式较为著名。

为了方便交流，学者们逐渐达成共识：Di Guglielmo病是指原始红细胞异常增生，粒系和（或）单核系无明显受累征象；Di Guglielmo综合征指原始粒和（或）单核细胞异常增高，红系优势增生但无明显成熟障碍。无论是Di Guglielmo病还是Di Guglielmo综合征均未明确界定有核红细胞的比例^[6]。

1974年FAB协作组在巴黎就150例白血病及疑似白血病患者的外周血、骨髓涂片分别进行显微镜下阅片，并逐一讨论每张片子，及其诊断分类不同之处进行再次讨论。最终，于1976年提出FAB分型，将AML的诊断标准定义为原始细胞≥30%。因此，依据1976年FAB分型，有核红细胞≥30%且红系病态造血≥10%的患者被诊断为AML-M₆，而有核红细胞<30%的患者优先诊断为难治性贫血伴原始细胞增多^[7]。

1982年FAB协作组首次正式提出骨髓增生异常综合征（MDS）的概念，要求原始细胞<30%^[8]。MDS是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，造血功能衰竭，高风险向AML转化。按照1976年FAB分型标准辨别AML-M₆与MDS存在困难，如果把有核红细胞包括在骨髓有核细胞分类计数中，有核红细胞百分比的多少会影响对非红系原始细胞所占比例的评价。1985年10月FAB协作组对原先描述不够明确的AML分型的4个方面进行修订，具体为：（1）未分化性粒细胞性白血病（M₁）与部分分化性粒细胞性白血病（M₂）之间的区别；（2）M₂与粒单核细胞性白血病（M₄）之间的区别；（3）M₄与单核细胞性白血病（M₅）之间的区别；（4）红白血病（M₆）与难治性贫血或难治性贫血伴原始细胞增多之间的区别。根据1985年FAB分型标准，对疑似AML或MDS的病例，首先要确定骨髓有核红细胞的百分数（计数500个细胞）。如果有核红细胞<50%且原始细胞占总有核细胞比例≥30%，则诊断为AML（M₁到M₅型）；如果有核红细胞<50%且原始细胞占总有核细胞比例<30%，考虑诊断为MDS。如果有核红细胞≥50%、原始细胞占非红系有核细胞≥30%并且存在红系病态造血则被诊断为AML-M₆；如果有核红细胞≥50%且原始细胞占非红系有核细胞<30%的则被诊断为MDS^[9]。

1992年Kowal-Vern等^[10]通过对23例（13例为Di Guglielmo综合征，10例为Di Guglielmo病）有核红细胞增多患者的研究发现，Di Guglielmo病的临床表现与实验室特征类似于AML而不同于MDS，并首次将确诊Di Guglielmo病所需的原始红细胞数具体量化为30%以上。

随着流式细胞术、细胞遗传学及分子生物学技术的发展，学者发现部分AML存在遗传学异常^[11]，其临床表现及预后与不伴遗传学异常的AML明显不同^[12]。原发的AML与继发于MDS的AML，其发病年龄、临床表现、细胞遗传学及预后方面均存在差异^[13]。既往有放化疗史的AML和MDS患者，常存在复杂的细胞遗传学及分子生物学异常，预后更差^[14,15]。因此FAB分型不能满足临床需求。自1995年起，美国血液病理学会和欧洲血液病理学协会开始为WHO制定血液系统肿瘤分类。来自世界各国的50多位病理学家参与了修订工作，另有40多位血液学家和肿瘤学家组成临床顾问委员会（CAC），以确保该分类方案的实用性^[16]。1997年11月所有CAC成员、WHO病理学家对血液系统肿瘤分类中的大部分问题达成共识，形成了新的血液系统肿瘤WHO分类方案，并于2001年正式发表。WHO分类与FAB分型不同的是从单纯形态学分型走向结合形态学、免疫学、遗传学、分子生物学及临床特征的综合分型，将AML分为：AML伴重现性细胞遗传学异常和AML伴多系增生异常，治疗相关AML和MDS，AML不另作分类。同时将AML原始细胞诊断下限下调为20%^[17]（若有重现性遗传学异常，原始细胞比例可以更低）。因为研究发现骨髓中原始细胞占20%~30%的患者，其临床表现和预后与AML（原始细胞≥30%）极其相似^[18]。WHO分类标准提出以后，很多学者将原来按FAB标准确诊为MDS的患者重新按照WHO标准进行分类诊断，发现WHO标准各亚型的异质性较FAB标准小，与患者的预后相关性更强，更有利于指导临床决策的制定^[19,20]。因此，按照2001年WHO标准，MN-EP的分类诊断发生了新的变化：有核红细胞占骨髓有核细胞≥50%且原始（粒）细胞占非红系有核细胞≥20%，称为急性红白血病；有核红细胞占骨髓有核细胞≥80%且原始红细胞占有核红细胞≥30%，称为纯红细胞白血病（PEL）；有核红细胞占骨髓有核细胞≥50%但原始（粒）细胞占非红系有核细胞<20%，归为MDS^[17]。

2008年WHO分类在2001年的基础上进行修订，保留了AML分类，并将AML伴多系增生异常更改为AML伴骨髓增生异常相关改变；急性红白血病的诊断要求除外其他引起有核红细胞增多的疾病。因为某些先天性疾病（如范可尼贫血、溶血性贫血），获得性因素（如代谢缺陷、药物或毒素、感染），免疫性疾病或者促红细胞生成素后反应性红细胞增生，均能导致有核红细胞增多。按照2008年WHO分类，在满足有核红细胞占骨髓有核细胞≥50%的前提下，除外其他引起有核红细胞增多的疾病，MN-EP分为以下几类：治疗相关髓系肿瘤（t-MN），AML伴重现性遗传学异常（AML-RGA），AML伴骨髓增生异常相关改变（AML-MRC），AML非特定类型（AML-NOS），MDS；其中AML-NOS又分为急性红白血病和PEL^[21,22]。

2016年WHO分类再次对AML进行了部分修正：（1）AML伴重现性遗传学异常中，重现性遗传学异常专指染色体易位性异常，将突变性异常另外归类。增加了AML伴BCR-ABL重现性遗传学异常。将急性早幼粒细胞白血病伴t（15；17）（q22；12q）[PML-RARA]重命名为急性早幼粒细胞白血病伴PML-RARA，因为PML-RARA融合基因可产生于除t（15，17）（q24.1；q21.2）以外的复杂基因重排。将AML伴t（9，11）（p21.3；q23.3）[MLLT3-MLL]中的混合谱系白血病（MLL）更名为KMT2A，因为组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2A也称为髓系/淋巴系或MLL是由人类KMT2A基因编码的酶^[23]。将AML伴inv（3）（q21.3q26.2）或t（3；3）（q21.3；q26.2）[RPNI-EVI1]重新命名为AML伴inv（3）（q21.3q26.2）或t（3；3）（q21.3；q26.2）[GATA2，MECOM]，因为RPN1-EVI1并不代表融合基因，而是通过复位远端GATA2增强子激活MECOM的表达，同时引起GATA2单倍剂量不足^[24,25]。（2）规定原始细胞均为骨髓有核细胞百分比。（3）AML-NOS中的红白血病仅保留了PEL。随着研究的深入，研究者们发现按照骨髓原始（粒）与非红系有核细胞的比值是否大于20%分类是不恰当的。首先，细胞形态学计数具有一定的主观性。其次，骨髓原始（粒）细胞计数的微小差异，会影响疾病的分类。例如：1例患者的骨髓有核红细胞占72%，原始（粒）细胞占6%，按照2008年WHO分类将被诊断为AML-NOS急性红白血病[6/（100-72）=21%]；若骨髓有核红细胞占72%，原始（粒）细胞占4%，按照2008年WHO分类将被诊断为MDS[4/（100-72）=14%]^[26]。许多学者发现急性红白血病与伴红系增生的MDS患者在临床表现、细胞遗传学、分子生物学及预后方面更相似^[27,28,29]。因此，按照2016年WHO分类标准，基于骨髓有核红细胞≥50%的条件下，同时考虑骨髓原始细胞百分比，是否有放化疗史，是否有重现性遗传学异常，是否有MDS/骨髓增殖性肿瘤（MPN）病史、MDS相关细胞遗传学异常或多系病态造血，将MN-EP分为以下几类：t-MN，AML-RGA，AML-MRC，AML-NOS，MDS；其中AML-NOS包括AML-NOS（非红系类型）和AML-NOS（纯红系细胞型）^[30]。

综上所述，MN-EP的诊断及分类经历了一个漫长而又复杂的过程，从最初对有核红细胞增生的模糊认识到完全依靠形态学指标进行诊断及分类，再到整合细胞遗传学及分子生物学指标，体现了由单一指标向多指标综合诊断理念的转变。随着分子生物学及二代测序技术的蓬勃发展，将会有更多的分子标志物被发现，MN-EP的诊断及分类将更趋合理与完善。