弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的恶性淋巴瘤，虽然R-CHOP标准治疗方案改善了DLBCL患者的整体生存，但高危患者5年总生存率仍<50%。因此DLBCL一直是研究和关注的热点，现就DLBCL在第60届美国血液学会（ASH）年会上最新进展进行综述。

DLBCL治疗新药不断涌现，并且获得了良好的疗效。新药与传统化疗联合以及新药间的组合治疗DLBCL患者取得令人欣喜的进展。Phoenix研究为对比伊布替尼（ibrutinib）联合R-CHOP方案与安慰剂联合R-CHOP方案治疗初诊非生发中心（non-GCB）型DLBCL的国际多中心Ⅲ期研究^[1]。838例患者按1∶1分配入组，中位年龄62岁，伊布替尼560 mg/d，每天1次，口服。试验主要研究终点为2年无事件生存（EFS）率。结果显示研究未达到主要终点，两组EFS率差异无统计学意义。虽然该研究目前的结果仍然没能撼动利妥昔单抗联合CHOP方案治疗DLBCL"金标准"的地位，R-CHOP方案仍然是DLBCL的一线标准方案，但是年龄<65岁患者接受伊布替尼联合R-CHOP方案治疗获益最大，EFS率和无进展生存（PFS）率较对照组降低，分别为30%和33%，总生存（OS）率可提高12%。伊布替尼联合R-CHOP方案值得进一步研究，期待该方案能在年轻non-GCB型患者中取得突破，打破DLBCL近20年来治疗的瓶颈。

在本届ASH年会上，一项来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Ⅰ/Ⅱ期研究评估了程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂阿特珠单抗（atezolizumab）联合R-CHOP方案（R-CHOP-atezo）治疗DLBCL患者的安全性和有效性^[2]。该研究选择初治晚期DLBCL患者，入选标准：Ⅲ/Ⅳ期或Ⅱ期伴有巨大肿块（至少1个病变≥7 cm），国际预后指数（IPI）评分≥2分，年龄≥18岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0~2分。患者接受R-CHOP-atezo方案诱导治疗，诱导结束获得完全缓解（CR）的患者再接受阿特珠单抗巩固治疗。主要终点为安全性和有效性。该研究共纳入42例患者并接受治疗，其中7例在诱导阶段中止治疗，35例完成诱导治疗，30例进入巩固治疗阶段。在可评价的40例中，根据修订的Lugano 2014标准，独立评估委员会（IRC）判定疗效：31例（77.5%）获得CR，4例（10.0%）获得部分缓解（PR），2例（5.0%）为进展（PD），3例（7.5%）不能评价。基线时可评价微小残留病（MRD）26例，MRD阴性10例，MRD阳性16例。在诱导结束时，可评价的14例MRD阳性患者中13例转为阴性，1例仍为阳性。诱导期42例（100%）均出现不良反应，其中29例（69%）为3~4级不良反应，12例（29%）为严重不良反应，未出现致死性的不良反应。不良反应导致6例（14%）治疗中止，9例（21%）降低化疗剂量，15例出现化疗中断。该项研究结果表明，R-CHOP-atezo方案在初治晚期DLBCL患者中显示出令人鼓舞的疗效和可接受的不良反应。另外，在一项评估iR2（伊布替尼+来那度胺+利妥昔单抗）方案治疗不适合移植的复发难治non-GCB型DLBCL患者的Ⅱ期临床研究中，55例患者接受治疗，中位年龄63岁，35例（64%）为Ⅳ期，13例（24%）为原发耐药，29例（53%）对既往化疗耐药。治疗方案为：伊布替尼560 mg/d，持续口服，来那度胺20 mg/d，第1天至第21天；利妥昔单抗375 mg/m²，第1天，28 d为1个疗程。中位PFS时间5个月，6、12个月PFS率分别为44%和28%，中位OS时间17个月，6、12个月OS率分别为85%和58%。常见不良反应为中性粒细胞减少症（33%）、斑丘疹（15%）、贫血（11%）^[3]。该方案为不适合移植的复发难治non-GCB型DLBCL患者提供非化疗选择。目前使用来那度胺25 mg/d的iR2方案正在进行中。

在不降低疗效的前提下，尽可能地减少化疗带来的不良反应，一直是研究者努力的方向。来自GOYA研究的数据显示，6个周期R-CHOP-21方案与8个周期R-CHOP-21方案治疗低危DLBCL患者，在PFS和OS方面差异无统计学意义^[4]。研究者评估3年PFS率分别为68.7%和66.8%，3年OS率分别为83.2%和76.2%。多因素分析结果显示，PFS率和OS率差异无统计学意义。CHOP6组3~5级不良反应和心脏不良反应低于CHOP8组。GOYA研究证实在低危患者中8个周期R-CHOP方案与6个周期R-CHOP方案相比，并未使患者进一步受益，因此对于低危DLBCL患者，6个疗程R-CHOP方案可成为标准治疗。对于年轻、低危、预后好的患者，是否可以进一步降低治疗强度，来自德国的FLYER研究给出了答案。该研究入组592例低危患者，年龄18~60岁，295例接受标准6个周期R-CHOP方案，293例接受4个周期R-CHOP+2次单独利妥昔单抗治疗，3年PFS率分别为96%（4个周期）和94%（6个周期）（P=0.760），3年EFS率均为89%，3年OS率分别为99%和98%。总体看来，对于符合标准的年轻预后良好的患者，可以减少2个周期的CHOP方案化疗，预后差异无统计学意义^[5]。

免疫治疗近年来取得了很大的进步，尤其在B细胞恶性肿瘤中。其中嵌合体抗原受体T细胞（CAR-T）及CD20/CD3双特异性抗体在复发难治DLBCL的治疗中不断取得进展，可提高复发难治DLBCL的CR率，显著改善复发难治DLBCL的长期生存。本届ASH年会报道了axicabtagene ciloleucel（axi-cel）CD19-CAR-T上市后真实世界的数据^[6]。截至2018年6月30日，211例患者接受axi-cel治疗，其中163例患者有安全性数据，3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统不良反应发生率分别为7%和31%，无5级不良反应的报告。在回输第30天时，112例患者总有效率（ORR）79%，其中CR率50%，PR率29%。在回输第100天对39例患者进行疗效评估，ORR为59%（CR率49%，PR率10%）。实际疗效和安全性与既往的ZUMA-1研究相似，进一步分析发现年轻患者与老年患者有效率和不良反应比较差异无统计学意义^[7]。

tisagenlecleucel为另一种抗CD19-CAR-T，既往研究显示tisagenlecleucel治疗可获得持续CR，并且安全性良好。本届ASH年会更新了JULIET研究最新数据^[8]。截至2018年5月21日，共纳入167例患者，115例患者接受tisagenlecleucel输注治疗。其中99例患者进行有效性评价，ORR为54%，CR率为40%。在既往行自体造血干细胞移植患者和双重/三重打击淋巴瘤患者中也获得了PR以上的疗效。中位持续缓解时间（DOR）未达到，预计无复发率66%，在细胞输注11个月后，无患者出现复发。获得CR的患者中位OS时间未达到，全部患者中位OS时间11.1个月。12、18个月时OS率预计为48%和39%。3~4级不良反应多出现在细胞输注的8周内，包括持续超过28 d的中性粒细胞减少（34%）、CRS（23%）、感染（19%）、中性粒细胞减少性发热（15%）、神经系统不良反应（11%）和肿瘤细胞溶解综合征（2%），无治疗相关死亡。

4SCAR2.0是第4代CD19-CAR-T，对靶点的选择取决于患者免疫组织化学检测结果（CD19、CD20、CD22、CD30、CD38、CD70和PSMA），主要的细胞内信号域为CD28/CD27/CD3ζ-iCasp9。共36例患者进入研究，其中25例为DLBCL。18例接受单靶点4SCAR细胞治疗，18例接受双靶点4SCAR2.0（根据患者检测结果，CD19联合上述靶标中一个）。单靶点组（CR+PR）率为50%，双靶点组为91%。只有1例患者出现3级CRS，其他患者均未出现2级以上CRS^[9]。

本届ASH年会有多项关于双抗治疗难治DLBCL的报道。一项CD20/CD3双抗mosunetuzumab的临床Ⅰ/Ⅰ_B期研究中，包括55例DLBCL患者在内的98例患者进入研究^[10]。DLBCL患者ORR为33%，主要的不良反应多发生在第1个周期，多数为1~2级CRS。3级及以上的中性粒细胞减少13%，1例患者发生3级及以上的神经系统不良反应。值得注意的是，所有获得CR的患者，全部保持CR。另一种双抗RG6026是一种2∶1形式CD20-T双特异性抗体（TCB），可增强对肿瘤抗原的亲和性，迅速活化T细胞，增强对肿瘤细胞的杀伤能力。共64例患者接受治疗，其中47例为DLBCL患者，多为接受3线治疗失败。ORR为38%，CR为24%。最常见的不良反应为发热、中性粒细胞减少和CRS，无神经系统不良反应。并且与mosunetuzumab一样，获得CR的患者均可以获得长时间缓解^[11]。CD19/CD3双特异性抗体博纳吐单抗（blinatumomab）是一种BiTE（细胞毒T细胞和表达CD19的B细胞），治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者取得了良好疗效，被批准用于治疗高危的B细胞ALL。在41例DLBCL患者中，ORR为37%（15/41），59%（24例）患者出现3~4级不良反应，超过4级的不良反应占24%（10例），神经系统不良反应占56%（23例），其中24%（10例）为3级神经系统不良反应^[12]。

随着新的小分子靶向药物、免疫检查点抑制剂、单抗、双抗以及CAR-T免疫治疗的加入，使得复发难治DLBCL的疗效不断提高。随着对发病机制研究的深入，在精准诊断的指导下，新药和新的治疗策略的不断涌现，可以进一步提高DLBCL的治愈率。