探讨血清铁蛋白（SF）检测在骨髓增生异常综合征（MDS）中的临床意义。
收集2010年1月至2017年7月在淮南市东方医院集团总医院住院并确诊的初诊未输血的MDS患者42例，其中难治性贫血（RA）10例，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多（RARS）4例，难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）8例，难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）20例；按国际预后积分系统评估，低危22例，高危20例。以40名门诊健康体检者作为健康对照。分别检测并比较MDS患者及健康对照者的SF水平。
MDS患者SF水平为（479±267）ng/ml，高于健康对照者的（153±56）ng/ml，差异有统计学意义（t=7.379，P<0.05）。各亚型MDS患者的SF水平比较，差异有统计学意义（F=4.81，P=0.006）。其中，RA组SF水平最低[（346±257）ng/ml]，而RAEB组最高[（818±443）ng/ml]，差异有统计学意义（P=0.005）。低危组SF水平为（456±238）ng/ml，低于高危组的（788±467）ng/ml，差异有统计学意义（t=2.867，P=0.008）。
MDS患者SF水平增高，且高危患者与铁过载有关，SF可能成为判断MDS预后的辅助指标。
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骨髓增生异常综合征（MDS）是一种异质性克隆性造血干细胞疾病，表现为造血干细胞发育异常和无效造血，临床以血细胞病态造血、血细胞减少、高风险向白血病转化为特征[1]。大部分MDS患者在诊断时已发生严重贫血，最终出现输血依赖，有严重的铁过载现象。我们回顾性分析了42例初诊MDS患者的血清铁蛋白（SF）测定结果，探讨SF水平与MDS患者临床及预后的关系。
收集2010年1月至2017年7月在我科住院并确诊的初诊MDS患者42例，其中男性27例，女性15例，年龄46~90岁，中位年龄72岁，所有患者均未接受过输血及铁螯合剂治疗。以40名门诊健康体检者作为健康对照，其中男性25名，女性15名，年龄40~78岁，中位年龄67岁，均无器质性病变及血液系统疾病。MDS患者与健康对照者的年龄、性别差异均无统计学意义（均P>0.05）。
参照文献[2]和2008年世界卫生组织（WHO）标准[3]对MDS患者进行诊断和分型。其中，难治性贫血（RA）10例，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多（RARS）4例，难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）8例，难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）20例。按照国际预后积分系统（IPSS）进行危险度分组：低危组22例（低危10例，中危-Ⅰ12例），高危组20例（中危-Ⅱ5例，高危15例）。
初诊MDS患者及健康对照者均抽取空腹血，送至我院检验科，采用瑞士Roche公司COBAS-E-601全自动电化学发光免疫仪及配套试剂进行检测。获取MDS患者血红蛋白、SF、C反应蛋白、乳酸脱氢酶检测结果，健康对照者仅获取血红蛋白及SF检测结果。
随访截至2017年12月31日，中位随访时间为26个月（5~67个月）。42例MDS患者中有完整随访资料者37例，失访5例（低危组3例，高危组2例）。随访的37例患者治疗方法的异质性较大，主要为刺激骨髓造血、免疫治疗、成分输血等对症治疗，地西他滨去甲基化单独使用及地西他滨去甲基化联合小剂量化疗等。死亡原因为感染、出血、多器官衰竭、急性白血病转化。随访病例资料来源于病历记录或电话联系。
采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料服从正态分布，方差齐，用均数±标准差（
±s）表示；两独立样本组间比较采用独立样本t检验；多组间比较采用方差分析，组内两两比较采用LSD-t检验。计数资料的比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
MDS患者SF水平为（479±267）ng/ml，高于健康对照者的（153±56）ng/ml，差异有统计学意义（t=7.379，P<0.05）。MDS患者血红蛋白水平为（65±35）g/L，低于健康对照者的（135±25）g/L，差异有统计学意义（t=-10.46，P<0.05）。
各亚型MDS患者的SF、C反应蛋白水平比较，差异有统计学意义（均P<0.05）。各亚型血红蛋白和乳酸脱氢酶水平差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。其中，RA组水平最低，RAEB组最高，差异均有统计学意义（P=0.005，P=0.002）（表1）。低危组SF水平为（456±238）ng/ml，低于高危组的（788±467）ng/ml，差异有统计学意义（t=2.867，P=0.008）。
不同亚型骨髓增生异常综合征患者实验室检测指标结果比较（
±s）
不同亚型骨髓增生异常综合征患者实验室检测指标结果比较（±s）
| 亚型 | 例数 | 血清铁蛋白（ng/ml） | 血红蛋白（g/L） | C反应蛋白（mg/L） | 乳酸脱氢酶（U/L） |
|---|---|---|---|---|---|
| RA | 10 | 346±257 | 61±30 | 4±1 | 356±138 |
| RARS | 4 | 373±284 | 71±26 | 25±8 | 382±98 |
| RCMD | 8 | 485±264 | 80±23 | 14±9 | 336±172 |
| RAEB | 20 | 818±443a | 78±28 | 158±150a | 408±139 |
| F值 | 4.810 | 0.628 | 6.652 | 0.339 | |
| P值 | 0.006 | 0.569 | 0.001 | 0.797 |
注：RA为难治性贫血；RARS为难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多；RCMD为难治性血细胞减少伴多系发育异常；RAEB为难治性贫血伴原始细胞增多；与RA组比较，aP<0.05
42例MDS患者中，随访资料完整的37例患者可分为低危组19例和高危组18例，其中低危组转化为急性白血病1例，高危组转化为急性白血病8例，两组差异有统计学意义（P=0.005）。低危组死亡9例，高危组死亡15例，两组差异有统计学意义（P=0.033）。
MDS作为一种造血干细胞克隆性疾病，以无效造血为主要特征。铁代谢紊乱一直是血液学研究者关注的问题[4]。在MDS患者中经常发生铁过载[5]，研究表明铁过载对患者的整体生存有明显影响[6]。临床评估体内铁含量的方法有很多种，如SF测定、骨髓铁染色、活组织检查、磁共振检查（心脏、肝脏）等，其中以肝活组织检查测定肝铁含量为金标准，但是在血小板减少和老年MDS患者中其可行性较小。与其他几种方法比较，SF易于检测且实用。目前研究表明SF可作为检测铁含量的替代指标，初步反映体内铁含量[7]。
MDS发生铁过载的机制复杂，大量研究表明可能与反复输血[8]、骨髓无效造血[9]、基因突变、线粒体凋亡及活性氧自由基（ROS）等因素有关。虽然延长红细胞输注的间隔时间似乎可以影响铁负荷，但许多患者在疾病早期未输血时即发生铁过载[10]。研究者推测，与反复输血无关的MDS患者发生铁过载可能和最近发现的调节体内铁稳态的关键激素铁调素（hepcidin）失调有关，铁过载可能是铁调素在其中发挥了重要作用[11]。生理条件下，铁调素是机体调节铁代谢最重要的激素，是由肝细胞合成和释放的一种富含半胱氨酸的多肽，可随血液流经肝、骨髓、小肠和巨噬细胞，可减少十二指肠对铁的吸收，并抑制巨噬细胞释放铁，是铁的负调控因子，因此铁调素的过度表达可引起贫血。铁调素对铁的调节受体内铁含量、红细胞生成等条件影响，铁过载可以刺激铁调素合成，而铁缺乏和红细胞生成增加可抑制其合成。与非输血依赖的患者相比，存在输血依赖的MDS患者铁调素水平明显降低，血清铁蛋白、肝脏铁浓度、促红细胞生成素、生长分化因子15显著增高。此外，铁调素的表达也受炎症、促红细胞生成素（EPO）、缺氧、氧化应激等调控。Cui等[12]对107例MDS患者的铁代谢进行研究，发现与健康者相比，MDS患者铁调素和SF均增加，但两者比例明显降低，且不同亚型MDS患者间差异有统计学意义，提示MDS患者铁调节能力降低，且不同亚型的铁代谢能力不同。本组42例MDS均为初诊患者，无输血史，与健康对照相比，MDS患者SF水平明显增高，差异有统计学意义（P<0.05），与相关文献报道一致，说明MDS患者本身有铁调节异常。此外，不同亚型MDS患者体内的铁调素水平存在异质性，Santini等[13]对113例不同亚型MDS患者体内铁调素水平进行分析时也发现不同亚型患者体内铁调素和SF水平均相差很大，提示不同MDS亚型中红细胞生成和铁代谢可能不同。此外，本研究发现不同亚型患者的C反应蛋白也有明显异质性，在RAEB中水平较高，说明炎症因子可能在某些MDS亚型中发挥重要作用。本研究结果也显示不同亚型MDS患者SF水平不同，与RA相比，RAEB患者SF、C反应蛋白水平明显增高，差异均有统计学意义（P<0.05），支持了MDS的铁代谢调节受MDS分型及炎症因子影响的推论。
铁过载发生后非转铁蛋白结合铁（NTBI）在体内蓄积，沉积在心、肝、胰腺及其他内分泌器官的实质细胞中。NTBI与血浆中低分子量载体结合形成不稳定血浆铁（LPI），LPI渗透入细胞膜，通过促进ROS的产生，引起脂质过氧化、细胞膜损伤、蛋白质氧化、线粒体和溶酶体等损伤，造成细胞过早凋亡[14]。ROS可致DNA损伤，使其双链断裂并产生错误修复，导致遗传基因改变，从而促进MDS向急性髓系白血病（AML）转化[15]。因此，铁过载对MDS患者的预后影响不仅表现在MDS患者终末期器官损害和功能障碍，降低生存率方面，还表现在可以增加MDS向白血病转化。一项对日本患者的回顾性调查[16]发现，38例死于肝衰竭或心力衰竭的MDS患者中，37例SF水平>1 000 ng/ml，这再一次提示铁过载导致病死率增高，缩短MDS患者的生存时间。杨英等[17]研究表明，高危MDS患者往往存在铁代谢异常，血清SF水平与MDS患者预后相关。秦晨琛等[18]研究发现，MDS转化的急性白血病缓解率低，复发率高，高龄、较差的染色体核型分组影响转化为白血病的时间，可能影响预后。本研究发现，IPSS低危组SF水平低于高危组，提示患者的预后分期与SF水平有关。我们对42例MDS患者中有完整随访资料的37例患者进行了统计，其中高危组的急性白血病转化率和死亡率均高于低危组，差异有统计学意义（P<0.05），说明高危组预后较差。因此，SF是影响MDS预后的因素之一，具有一定临床意义。
总之，MDS患者表现为SF水平明显增高，且高危患者与铁过载有关，SF可能成为判断预后的辅助指标。目前，铁过载是影响MDS预后和进展的主要原因之一，祛铁治疗也成为MDS治疗指南中主要治疗措施之一。由于铁过载的发生存在缓慢而隐匿的特点，所以临床工作中许多MDS患者发生铁过载却得不到及时有效的治疗。因此，建立更加完善的铁负荷监控指标有利于指导进一步治疗，延长MDS患者生存期。
所有作者均声明不存在利益冲突
