探讨含地西他滨化疗方案对初治老年急性髓系白血病（AML）患者的疗效及预后影响因素。
回顾分析2013年2月至2017年11月在吉林大学第一医院接受含地西他滨化疗方案治疗的47例初治老年AML（M3除外）患者的临床资料，其中单药地西他滨组11例，地西他滨联合减量化疗组36例。分析治疗效果及不同因素对预后的影响。
47例患者中，男性15例，女性32例，中位年龄65岁（60~83岁）。地西他滨联合减量化疗组1个疗程总反应率高于单药地西他滨组[80.6%（29/36）比27.3%（3/11），χ2=8.693，P=0.003]，起效疗程数少于单药地西他滨组（u=3.133，P=0.002）；两组患者的中位总生存（OS）时间差异无统计学意义（14个月比12个月，P=0.950）。单因素分析显示达完全缓解（CR）组患者的中位OS时间长于未达CR组（17个月比5个月，P<0.01）；原发老年AML患者中位OS时间长于继发AML患者（16个月比6个月，P=0.01）。Cox多因素分析结果显示未达CR是OS的独立不良影响因素（HR=0.180，95% CI 0.085~0.382，P<0.01）。地西他滨联合减量化疗组粒细胞缺乏伴发热发生率高于单药地西他滨组[69.4%（25/36）比36.4%（4/11），χ2=3.902，P=0.048]。
对于初治老年AML患者，含地西他滨化疗方案是安全有效的治疗手段。
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急性髓系白血病（AML）是成年人最常见的急性白血病。老年（≥60岁）AML患者中位诊断年龄为67岁，约1/3患者年龄>75岁，从而限制了老年AML患者治疗方案的选择，5年生存率仅5%[1]。与年轻AML患者相比，老年AML患者面临一系列年龄相关（基础疾病多、脏器功能储备差、对标准剂量化疗耐受性差）和疾病相关（多药耐药基因表达、继发性AML及不良预后核型）的挑战，很多老年患者不能从标准化疗中获益，生存期短，治疗相关死亡率高，使老年人AML的治疗成为一个共同难题[2]。老年AML多合并有慢性基础性疾病，不是造血干细胞移植的最佳对象，因此寻求新的治疗方案对老年AML患者具有十分重要的意义。美国国立综合癌症网络（NCCN）2017指南建议对于不适合化疗的老年AML患者，表观遗传治疗可作为其一线诱导治疗[3]。DNA甲基化是白血病最常见的表观遗传学改变，异常的DNA甲基化导致调控细胞生长、分化和凋亡的抑癌基因失活，引起白血病的发生、发展。这是一种可逆的基因修饰过程，可通过去甲基化恢复基因的功能，达到防治肿瘤的目的[4]。地西他滨作为DNA甲基化转移酶抑制剂，可重新激活由于DNA过度甲基化而失活的抑癌基因，诱导肿瘤细胞分化和凋亡。对于不能耐受标准化疗的老年AML患者，地西他滨单药及联合减量化疗方案可作为治疗选择。本研究回顾分析我院收治的接受含地西他滨方案治疗的初治老年AML患者临床资料，为老年AML患者个体化治疗提供一定参考。
我科2013年2月至2017年11月收治的47例初治老年AML患者（M3除外），诊断标准和分型标准依据文献[5]，患者均经细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学（MICM）分型检查确诊。其中，男性15例，女性32例，中位年龄65岁（60~83岁）。根据法、美、英协作组（FAB）分型，包括M2 17例（36.2%），M4 8例（17.0%），M5 15例（31.9%），M6 4例（8.5%），未分类3例（6.4%）。继发性AML[包括继发于骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增殖性肿瘤（MPN）等血液系统肿瘤及其他实体肿瘤]7例（14.9%）。初诊时外周血中位白细胞计数为74.53×109/L[（0.85~75.94）×109/L]，中位骨髓原始细胞比例为0.495（0.200~0.965）。根据是否联合减量化疗方案分为：单药地西他滨组11例，中位年龄67岁；地西他滨联合减量化疗组36例，中位年龄63岁；两组患者一般资料差异无统计学意义（均P>0.05）。本研究得到吉林大学第一医院伦理委员会批准（批准文号：2016-329），并征得患者知情同意。
单药地西他滨方案：地西他滨20 mg/m2，1次/d，第1天至第5天或第1天至第10天。地西他滨联合减量化疗方案：（1）地西他滨联合减低剂量CAG方案32例，地西他滨20 mg/m2，1次/d，第1天至第5天；阿柔比星20 mg，1次/d，第6天至第9天；阿糖胞苷10 mg/m2，2次/d，第6天至第12天；重组人粒细胞集落刺激因子300 μg，1次/d，第6天至第12天（当白细胞计数>20×109/L时，减量或停用粒细胞刺激因子）。（2）其余患者中，3例给予地西他滨联合半量化疗方案，包括DA（柔红霉素+阿糖胞苷）方案、AA（阿柔比星+阿糖胞苷）方案、HAG（高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+重组人粒细胞集落刺激因子）方案，1例接受地西他滨联合小剂量阿糖胞苷治疗。
获得完全缓解（CR）的22例患者接受巩固治疗1~10个周期：5例单药地西他滨组患者继续采用含地西他滨方案；地西他滨联合减量化疗组8例采用中剂量阿糖胞苷，7例继续采用含地西他滨方案治疗，2例采用IA（去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷）方案巩固治疗。每4周为1个周期，如骨髓抑制严重，化疗周期可延长至5~6周。
疗效评价参照国内标准[6]，分为CR、部分缓解（PR）和未缓解（NR），总反应率（ORR）以CR+PR计算。不良反应参照世界卫生组织（WHO）化疗药物不良反应分级标准进行评价。总生存（OS）时间定义为确诊日至死亡或失访日的时间。无复发生存（RFS）时间定义为从获得CR开始至疾病复发或失访或死亡日的时间。
采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计数资料组间比较采用χ2检验。计量资料若正态分布且方差齐，两组间比较采用t检验；若非正态分布或方差不齐采用Mann-Whitney U检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，用log-rank检验比较生存曲线。采用Cox回归模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。
47例老年AML患者经1个疗程诱导治疗后，19例CR，15例PR，13例NR，ORR为72.3%。1例患者诱导间歇期因感染死亡，早期死亡率2.1%。单药地西他滨组与地西他滨联合减量化疗组1个疗程诱导治疗后ORR分别为27.3%（3/11）与80.6%（29/36）（χ2=8.693，P=0.003），其中CR率分别为18.2%（2/11）与47.2%（17/36）（χ2=1.768，P=0.172）。两组有效患者的起效疗程数不同，差异有统计学意义（u=3.133，P=0.002）；其中，单药地西他滨组有效的6例患者中，3例1个疗程起效，2例2个疗程起效，1例3个疗程起效，ORR为54.5%（6/11）；地西他滨联合减量化疗组（2个疗程后24例可评价疗效）有效的18例患者中，均1个疗程有效，ORR为75.0%（18/24）；两组间ORR差异无统计学意义（χ2=0.669，P=0.413）。
截至2017年11月19日，47例患者中，生存9例，失访3例，死亡35例。患者中位OS时间12个月，1、2年累积OS率分别为54.9%与21.1%（图1）；24例达CR患者的中位RFS时间11个月，1年及2年累积RFS率分别为45.9%、27.8%（图2）。单药地西他滨组中位OS时间12个月，地西他滨联合减量化疗组14个月，两组间差异无统计学意义（P=0.950）。单因素分析结果显示，经含地西他滨方案治疗后达CR组患者的中位OS时间长于未达CR组患者差异有统计学意义（17个月比5个月，P<0.01）（图3）。原发AML患者中位OS时间长于继发AML患者（16个月比6个月），差异有统计学意义（P=0.01）（图4）。年龄、发病时白细胞水平、骨髓原始细胞比例、外周血原始细胞比例、DNMT3A基因突变、细胞遗传学危险度分组等对老年AML患者OS无显著影响（均P>0.05）。Cox多因素分析结果显示，未达CR为OS的独立不良影响因素（HR=0.180，95% CI 0.085~0.382，P<0.01）。
含地西他滨方案的主要不良反应为骨髓抑制，表现为粒细胞、血红蛋白、血小板减少。当血红蛋白<60 g/L，血小板计数<20×109/L时，输注红细胞悬液及血小板。单药地西他滨组粒细胞缺乏伴发热4例（36.4%），肺部感染6例（54.5%），血培养均阴性。地西他滨联合减量化疗组粒细胞缺乏伴发热25例（69.4%）；肺部感染22例（61.1%），其中1例患者发生了严重的侵袭性肺真菌病，3例血培养阳性，分别为肺炎克雷伯菌、阿沙丝孢酵母菌、铜绿假单胞菌（1例于诱导期死亡）。两组患者粒细胞缺乏伴发热发生率比较，差异有统计学意义（χ2=3.902，P=0.048）；肺部感染发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.151，P=0.698）。所有患者均未发生肝肾功能不全、消化道出血、脑出血等严重不良反应。
老年人AML具有独特的生物学特性，临床多表现为难治、易复发，且患者多合并慢性基础性疾病，难以耐受标准化疗，预后差。
对于老年AML患者的治疗，国内外相关报道尚未达成共识。多项研究表明地西他滨单药及联合化疗对老年AML患者有显著疗效。Gupta等[7]报道，对于老年AML患者，与单药地西他滨（每天20 mg/m2，第1天至第10天）相比，标准化疗获得更高的ORR（50%比28%，P<0.01），但OS在两组中差异无统计学意义（P=0.23）。国内一项前瞻性、开放性Ⅱ期临床试验研究显示，使用地西他滨联合半量CAG方案对老年人AML进行诱导治疗后，CR率达64.7%，ORR达82.4%[8]。高苏等[9]应用地西他滨联合半程或全程CAG方案治疗中高危MDS、AML患者，ORR分别达到56.5%和69.2%。于洪霞和何娟[10]针对17例复发难治患者，使用地西他滨联合CAG方案治疗后，CR率达58.8%，ORR达64.7%。李国辉等[11]应用地西他滨联合CAG方案治疗不适合标准方案化疗的AML患者，ORR达80.0%。一项多中心、随机Ⅲ期临床试验显示，与低剂量阿糖胞苷或支持治疗相比，地西他滨组有效率更高（17.8%比7.8%，P=0.001），OS得到改善（年龄≥65岁的两组AML患者OS时间分别为7.7个月和5.0个月，P=0.108）[12]。本研究结果显示，单药地西他滨组ORR为54.5%，高于国外报道，地西他滨联合减量化疗组ORR为75.0%，与国内研究相似。地西他滨联合减量化疗组1个疗程ORR明显高于单药地西他滨组，而单药地西他滨组部分患者在2~3个疗程后起效，表明地西他滨联合减量化疗方案能使患者更快达到CR，但两组患者ORR及OS比较差异无统计学意义，可能与本研究纳入病例数较少有关，尚需进一步增加样本量证实。
单因素分析显示，经含地西他滨方案治疗后达CR组患者较未达CR组有明显生存优势，表明获得CR是老年AML患者长期生存的重要因素。原发老年AML患者中位OS长于继发患者，提示含地西他滨方案并不能改善继发老年AML患者生存，但本研究病例数少，尚需要进一步增加样本量证实。本研究中未发现遗传学危险度分组对生存有显著影响，可能与总体病例数较少有关。赵冰冰等[13]分析了老年人AML的非遗传学预后因素：年龄、达CR、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、其他器官疾病、白细胞计数等与生存时间相关，其中未达缓解、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分3~4分和初诊时高白细胞计数为独立不良影响因素。本研究多因素分析显示未达CR是老年AML患者OS的独立不良影响因素，但未将ECOG评分及合并其他器官疾病纳入分析。不良反应分析发现，地西他滨联合减量化疗组粒细胞缺乏伴发热及肺部感染发生率高于单药地西他滨组，可能与地西他滨联合减量化疗对骨髓抑制重有关，但绝大多数患者能耐受不良反应并顺利完成治疗，表明老年AML患者对含地西他滨方案耐受性较好。
综上，单药地西他滨与地西他滨联合减量化疗治疗老年AML患者比较，ORR、OS率相似，但前者起效较慢、不良反应发生率低。因此，对于不能耐受标准化疗的老年AML患者，含地西他滨方案是安全有效的治疗手段，但尚需要临床医生综合评估患者病情，对于偏年轻或身体状况较好的患者建议选择地西他滨联合减量化疗方案，尽早达到CR，为后续治疗赢得时间。
所有作者均声明不存在利益冲突
