克隆性造血是一种常见的与衰老相关的生物学状态，易导致恶性血液病或心血管疾病造成患者死亡。潜质未定的克隆性造血（CHIP）患者中恶性肿瘤发生率为每年0.5%~1%。目前尚不清楚哪些因素导致造血干细胞的克隆进展。CHIP患者的临床管理包括监测血液学变化、减少心血管疾病的危险因素、抗感染治疗和靶向去除危险克隆。

恶性血液病的前驱病变与其他克隆病变如息肉不同。前驱病变患者的血细胞计数和骨髓形态学可能完全正常，这些前驱病变仅根据克隆标志物进行定义。恶性血液病的前驱病变包括CHIP。CHIP是由白血病相关驱动基因突变定义的，这些突变导致骨髓细胞和血细胞的基因发生相同克隆的扩增。目前，高通量DNA测序技术的普及为CHIP和克隆造血的识别创造了条件。

前驱病变和肿瘤之间的界限不清。在某些方面，一些血液系统疾病被世界卫生组织（WHO）归为肿瘤，其本身也可被视为前驱病变。如骨髓增生异常综合征（MDS）或原发性骨髓纤维化可被视为急性髓系白血病（AML）的前驱病变，因为≥25%的MDS患者和10%~20%的骨髓纤维化患者将进展为AML。同样地，冒烟型骨髓瘤也可进展为多发性骨髓瘤，而多发性骨髓瘤又可演变成浆细胞白血病，而早期慢性淋巴白血病或低危滤泡性淋巴瘤中，有一部分将转变为更具侵袭性的淋巴肿瘤。

2015年术语CHIP被提出，用于描述一种新出现的前驱病变^[1]。CHIP的定义包括存在克隆性血细胞群，伴已知的血液肿瘤驱动基因突变，其变异等位基因频率（VAF）≥2%，无严重的细胞减少症或WHO定义的其他疾病。该定义中VAF≥2%的建议可能需要进行调整。突变检测的阈值在某种程度上取决于所使用的分析技术。通过误差修正法和条形码技术，克隆限制性突变可以在大部分的中老年人中以远低于2%的VAF被检测到，这些微小的克隆可能不那么重要。VAF≈2%通常被二代测序平台实验室用作最低报告阈值。

在CHIP最初的定义中列出了19个基因，但3个编码表观遗传学的突变基因（DNMT3A、TET2和ASXL1）在已知的白血病驱动基因相关的获得性克隆造血中占据前3位。某些关键转录因子的单倍体缺陷导致白血病干细胞形成和进展为MDS的风险，这表明发生白血病驱动基因的突变仅仅是CHIP演变的1个机制。CHIP名称中的"潜质未定"反映了关于CHIP在个体中如何进展的不确定性，它可能倾向于进展为其他疾病，如自身免疫性疾病，或导致神经退行性改变，或影响对其他肿瘤免疫治疗的反应，也可能什么也不会发生。

CHIP定义为在已知白血病驱动基因中的点突变或插入/缺失突变，仅相当于克隆造血的一个亚组。尽管CHIP在老年人群中比在50岁以下人群中更为常见，但当CHIP在年轻人群出现时，其对于心血管疾病和肿瘤进展的潜在风险与老年人相同。目前尚不清楚衰老相关克隆造血是否与白血病驱动基因突变有关，这可能有助于将CHIP与克隆造血进行区分。染色体结构变化复杂，尽管寻找新白血病驱动突变的全外显子组测序仍在进行中，但这可能不是衰老相关克隆性造血频发的唯一解释。非外显子突变、无编码变异的表观遗传学改变或伴衰老相关的干细胞减少所致的克隆多样性缺失，有可能解释非CHIP克隆性造血的其他疾病。

CHIP的最终定义排除了具有明显血细胞计数异常的个体。如果不符合MDS的定义标准，如多系发育异常或原始细胞过多，出现了不明原因的细胞减少和恶性血液病相关突变，需要考虑是意义未明的克隆性血细胞减少（CCUS）。一项多中心研究显示，CCUS增加了向MDS/AML进展的风险，比意义未明的特发性血细胞减少高出13倍^[2]。具有多个突变或剪接体突变的CCUS具有类似于低危MDS的自然病程，未来可能把CCUS的某些形式视为无发育异常的MDS。

临床实践中还有其他几种情况会发生克隆性造血，但并不能诊断为肿瘤，这些临床疾病可能与CHIP相交叉。非髓系肿瘤化疗或放疗后的克隆性造血通常是在治疗的细胞毒选择性压力下由早前已存在的TP53突变克隆扩增所驱动。自体或异基因干细胞移植后的克隆性造血（可能是供体衍生的，尤其是使用老年同胞供体时）与移植后细胞减少症和总生存率较低有关，并且可能影响异基因状态下移植物抗宿主病的进程。再生障碍性贫血的PIGA、BCOR或BCORL1的克隆突变与免疫抑制疗法的高反应率有关，而其他基因的突变，如与CHIP相关的基因突变，则具有更高危的意义（尽管进展为MDS绝非不可避免）^[3]。最后，AML诱导化疗后通过二代测序技术检测到克隆突变，或通过流式细胞术检测到AML细胞表型的持续性细胞群（即微小残留病）是复发的主要危险因素。然而，DNMT3A、ASXL1或TET2的单独突变是3个最常见的CHIP相关突变，与其他突变相比，至少在40个月的随访后，具有更低的复发风险^[4,5]。

血液细胞的造血克隆出现可以导致心血管疾病发生。小鼠模型揭示了克隆造血和动脉粥样硬化加速之间的联系。使用低密度脂蛋白（LDL）受体敲除小鼠，给予脂肪饮食并移植TET2缺陷细胞，与造血系统未经处理的LDL受体敲除小鼠相比，动脉粥样硬化斑块的进展速度更快；在心脏损伤的2个模型中，心力衰竭也增加了^[6,7]。TET2缺陷小鼠的血细胞计数与TET2野生型小鼠相似，说明动脉粥样硬化不是由血细胞数异常引起的。

炎症在心血管事件中的作用一直是研究热点。最近，一项大型前瞻性随机临床试验（CANTOS）对已有心肌梗死且炎症标志物C反应蛋白持续升高患者进行抗白细胞介素（IL）-1β单克隆抗体卡纳单抗（canakinumab）与安慰剂的对比研究，结果显示干预组患者的复发事件较少^[8]。该研究患者的入组样本正在进行检测，以观察那些有CHIP的患者是否从干预中获益最多。若如此，就意味着找到了一种能够降低CHIP血管风险的潜在工具。考虑到老年人中广泛存在CHIP以及卒中和心肌梗死的高发生率，CHIP血管风险是一种比恶性血液病更大的公共健康风险。

最近研究已经发现微生物驱动的炎症和小肠屏障功能障碍与IL-6分泌升高相关，对TET2缺陷小鼠的前白血病表型的形成是至关重要的^[9]。这一观点表明，炎症对于克隆增殖和心血管事件很重要，控制炎症可能是预防白血病转化的关键。

CHIP进展为恶性肿瘤的主要驱动因素是具有自我更新特性的克隆细胞发生新的突变。CHIP可以稳定数年而克隆大小并无扩增，这一现象表明CHIP相关突变如DNMT3A、ASXL1和TE2，似乎不像AML相关基因突变（如FLT3突变）那样具有强烈的致白血病作用。从这个意义上讲，CHIP突变属于"弱驱动子"（weak drivers）。

此外，也有其他途径可以不经CHIP发生骨髓克隆演变。一项大型分析表明，即使是在长期存在CHIP的患者中，MDS或AML有时也源于非CHIP克隆细胞中的一个体细胞事件。从CHIP到淋巴肿瘤的克隆演变的驱动因素可能与髓系恶性肿瘤重叠，但也可能与其不同。

二次突变的发生不太可能是完全随机的。由最常见的CHIP相关突变引起的表观遗传学改变可能引发克隆的不稳定性。TP53缺失也是克隆不稳定性的一个关键驱动因素，但TP53突变在无化疗史的患者中相对少见。端粒体缩短，无论是由于定义明确的综合征如先天性角化不良，还是由于端粒成分中的低外显率多态性，都可能因短端粒DNA损伤检控点功能丧失引发染色体不稳定而导致克隆演变^[10]。

即使CHIP突变是弱驱动子，它们也仍然会促进克隆的存活或增殖，但有些造血克隆会停止进展，并长时间保持在相似的VAF中。这可能是因为造血干细胞与骨髓微环境之间的作用是复杂的，一个不适宜CHIP的微环境可能导致克隆生长的停滞，需要获得更强的驱动突变才能发生进一步的扩增。

由于CHIP与免疫系统之间的相互作用研究得很少，因此只能基于MDS的改变推测免疫系统在CHIP进展中的作用。MDS细胞通常高表达促炎细胞因子，如干扰素-γ和肿瘤坏死因子，可以增加免疫抑制性CD274的表达^[11]。克隆性造血引起的慢性炎症可增加造血干细胞或祖细胞的增殖压力，这可能导致基因组不稳定性和克隆演变。早期MDS的特点是促炎症的Th17细胞增多，如果CHIP也是这样，就可能促进克隆演变。

同时，红系无效造血和反复输血导致的铁负荷引起活性氧簇增加，可能对获得新的突变也有促进作用，尽管这种克隆进展机制的临床证据不足。TET2通过IL-6在炎症抑制中发挥作用，敲除小鼠体内的TET2导致暴露于毒素时肺和肠道损伤增加，这表明特定的突变可能增加炎症反应。最近有研究观察到维生素C可以恢复TET2功能，这提示维生素C在伴TET2缺失或突变的髓系肿瘤中具有积极意义^[12]。

不管机制如何，预防CHIP这种相对良性的前驱病变进展为恶性肿瘤是至关重要的；然而在临床上，预防克隆进展尚不可能实现。考虑到TP53突变克隆进展为治疗相关性MDS/AML的风险较大，治疗实体肿瘤后，可探测到TP53突变的人群似乎是预防的最优先级人群^[13]，但目前尚无去除此类克隆的策略，目前可用的治疗方法如去甲基化药物，仅能暂时减少此类细胞。未来的方法可能是抗感染治疗与克隆选择性免疫治疗的结合。