随着靶向药物如蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）以及自体造血干细胞移植（ASCT）在临床的应用，患者的预后得到了很大改善。但目前多发性骨髓瘤（MM）仍不可治愈，疾病最终会进展或复发。因此，研发不同作用机制的新药以及改良治疗方案以消除肿瘤克隆，提高缓解深度至关重要。目前，国外新药研发方兴未艾，虽然这些新药大多处于临床试验的不同阶段，试验早期的数据显示，新药使得MM患者获得了更深、更持久的缓解，且药物的安全性和有效性也较为可靠，具有较好的临床应用前景。其中，多种新药联合PI或IMiD的治疗方案有望为MM提供新的治疗选择。文章就近年来MM的靶向新药的研究进展进行综述。
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目前，以蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂为基础的诱导化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）在很大程度上改善了多发性骨髓瘤（MM）患者的预后，MM已进入了靶向治疗时代。但由于MM遗传异质性以及治疗过程中肿瘤细胞发生克隆演变，即使患者在治疗后获得完全缓解（CR），大多数患者最终会对现有的治疗方案耐药，导致疾病进展、复发。对PI和免疫调节剂（IMiD）耐药的复发、难治MM（RRMM）患者往往预后不良。因此，寻找新靶点、研发不同作用机制的新药以及改良治疗方案对于最终克服MM耐药尤为重要。
XPO1/CRM1是核输出蛋白受体importinβ家族的重要成员，主要负责一些肿瘤抑制蛋白、生长调节蛋白如p53、p21、PI3K/AKT、FOXO、Wnt/β-catenin和NF-κB等的核输出[1]。在MM中，XPO1过表达与肿瘤抑制蛋白的失活和肿瘤蛋白表达增多相关。KPT-330是一种口服的XPO1抑制剂，通过选择性抑制核输出蛋白使得抑癌性蛋白在核内蓄积、激活，致癌性mRNA（如c-myc、cyclin D）滞留于核内而干扰蛋白质翻译，此外还可抑制NF-κB信号通路的活性，因此在MM中有着较好的治疗前景[2,3]。
在STORMⅠ期临床试验[2]中，79例RRMM患者（其中31例对硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺及达雷木单抗耐药）口服XPO1抑制剂80 mg+地塞米松20 mg，每周2次。在可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为21%，5%的患者获得非常好的部分缓解（VGPR），中位持续反应时间、无进展生存（PFS）时间和总生存（OS）时间分别是5.0个月、2.3个月和9.3个月，该试验取得了令人惊喜的结果。
基于以上研究，STORM Ⅱ期临床试验[3]应用口服XPO1抑制剂和地塞米松的方案治疗122例耐药患者，其中84%的患者接受过造血干细胞移植，70%的患者曾接受含有达雷木单抗的联合治疗方案，53%的患者具有高危细胞遗传学异常，还有2例患者接受嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）治疗后复发进展。ORR为26.2%，其中2例患者取得严格的完全缓解（sCR）（MRD阴性），2例CAR-T治疗后复发患者均取得部分缓解（PR）。由于XPO1抑制剂的作用机制不同于任何一种现有药物，因此与其他药物的联合应用很有可能改善对多药耐药RRMM患者的生存，这对于RRMM患者意义重大。
NF-κB通路对于MM很关键，BTK通过将BCR信号通路与NF-κB信号通路相耦联而在B细胞存活和成熟过程中发挥关键作用。在MM肿瘤细胞中，BTK的表达率高达85%，这可能与BTK参与瘤细胞干性调节以及MM药物耐性相关[4]。伊鲁替尼是一种选择性口服BTK抑制剂，Rushworth等[5]首次证实伊鲁替尼可抑制NF-κB通路从而对MM患者的瘤细胞产生毒副作用，与伊鲁替尼联合可以增强硼替佐米和来那度胺的细胞毒活性。Vij等[6]在2014年的美国血液学会（ASH）年会上报道应用伊鲁替尼单药或联合地塞米松用于治疗RRMM，初步证实了伊鲁替尼的抗肿瘤活性。此外，在2017年的ASH年会上，Chari等[7]报道应用伊鲁替尼（840 mg口服）联合卡非佐米（20/36 mg/m2，每周2次）/地塞米松（20mg，每周2次）治疗高危RRMM的Ⅱ期临床试验中，共有40例MM患者接受以Ⅱ期临床试验推荐药物剂量的治疗方案，在36例可进行疗效评估的患者中，ORR为72%（其中CR 2例，PR 8例），PFS为11.6个月，治疗相关不良反应总体可控。更为重要的是，联用伊鲁替尼和卡非佐米/地塞米松或可克服硼替佐米耐药MM患者的不良预后。因此，在高危MM患者中应用包含伊鲁替尼的治疗方案疗效确切，值得进一步研究。
在内源性凋亡途径（线粒体凋亡途径）中，促凋亡蛋白（如BAX、BAK、BIM、BID、NOXA）和抗凋亡蛋白（如BCL-2、BCL-XL、BCL-W、MCL-1）相互作用、共同调控使之处于平衡状态[8]。BCL-2家族成员之间通过相互作用可以调控线粒体外膜的通透性（MPOP）从而参与细胞凋亡[8]。
在MM患者中，具有t（11；14）遗传学异常的患者占15%~20%，而t（11；14）通常与BCL-2和MCL-1的高表达相关。venetoclax是一种具有生物活性的口服BCL-2抑制剂，体外实验的研究数据表明具有t（11；14）的人MM细胞株和原代MM细胞对venetoclax高度敏感[9]，因此BCL-2抑制剂对于具有t（11；14）的MM患者是一个很有希望的治疗靶点。Kumar等[10]应用venetoclax单药治疗66例RRMM患者的Ⅰ期临床试验中，伴（t（11；14）患者30例，无t（11；14）患者36例。66例患者ORR为21%，达VGPR及以上疗效的患者10例（15%）。伴t（11；14）患者获得缓解的比例更大，ORR达40%，达VGPR及以上疗效的患者有18例（27%）。常见的不良反应包括轻微的胃肠道反应，包括恶心（47%）、腹泻（36%）、呕吐（21%），3~4级的血液学不良反应，包括血小板减少症（32%）、嗜中性白血球减少症（27%）、贫血（23%）、白细胞减少症（23%）。
Moreau等[11]应用venetoclax联合硼替佐米、地塞米松治疗66例RRMM患者，54例患者入组剂量递增队列，12例患者入组安全剂量扩展组。66例MM患者ORR为67%，42%达VGPR及以上疗效。与上述试验相似的是，剂量递增组的反应率更高，ORR为40%，疗效在VGPR及以上为27%。中位进展时间和反应持续时间分别是9.5个月和9.7个月。低表达BCL-2患者ORR为59%，高表达BCL-2患者ORR为94%。因此，venetoclax在BCL-2高表达患者中疗效更佳。
因此，在有t（11；14）的RRMM患者中，venetoclax联合硼替佐米、地塞米松的的不良反应并未明显增加，安全性和有效性良好。
PI3K-AKT-mTOR信号通路在多种恶性肿瘤中是最常见的失调通路。该通路在MM中持续异常激活并产生促增殖和抗凋亡的信号，导致肿瘤进展和耐药的发生，靶向该通路的分子抑制剂主要包括AKT抑制剂和PI3K抑制剂。
在RRMM中，AKT的高表达参与多种信号通路导致疾病进展。Spencer等[12]应用afuresertib（一种口服的ATK抑制剂）治疗晚期血液系统肿瘤患者的Ⅰ期临床试验中，有34例MM晚期患者接受了afuresertib单药（25~150 mg）治疗，其中PR 2例，轻度缓解（MR）3例。常见的不良反应包括恶心（35.6%）、腹泻（32.9%）、消化不良（24.7%）。
此外，在另一项ⅠB期临床试验中，Voorhees等[13]应用afuresertib（75~175 mg每日1次）联合硼替佐米和地塞米松（硼替佐米1.0或1.3 mg/m2，地塞米松20.0~0 mg第1、4、8、11天，每3周1个疗程，最多8个疗程）治疗34例RRMM，ORR为41%（其中1例CR，3例VGPR，10例PR），还有3例获得MR。常见的不良反应包括轻微的胃肠道反应、血小板减少症、贫血，大多数不良事件为1~2级且可逆，结果表明应用afuresertib联合硼替佐米和地塞米松治疗RRMM疗效确切，安全可耐受。
脂质激酶信号转导途径参与调控细胞增殖分化等生命活动，其中PI3K家族发挥重要作用。Perifosine是最早应用在临床试验中的PI3K抑制剂。2011年Richardson等[14]应用perifosine联合硼替佐米治疗84例此前接受过硼替佐米治疗的RRMM患者，在可进行疗效评估的73例患者中，ORR（疗效MR及以上）为41%，中位PFS时间为6.4个月，中位OS时间为25.0个月，总体耐受性良好且无治疗相关死亡发生。
随着对PI3K抑制剂的研究不断深入，idelalisib和copanlisib（BAY80-6946）也相继被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于多种恶性肿瘤的治疗。copanlisib和GDC-0941（另一种PI3K抑制剂）都具有细胞周期阻滞、促凋亡作用，对多种MM细胞系都有杀伤作用[15]。GDC-0941在多个小鼠移植瘤模型的体内实验中联合来那度胺和地塞米松后展现出了强大协同效应，其抗肿瘤活性明显增加，这为今后PI3K抑制剂联合PI和IMid的化疗方案奠定了基础[15]。
此外，在MM中，破骨细胞的活化与增殖一方面可导致溶骨性病变促进多发性骨髓瘤骨病（MBD）的发生，另一方面也通过促进免疫抑制微环境的形成加重MM细胞的免疫逃逸，在MM中是十分重要的作用靶点[16]。Martin等[17]发现，不论在MM小鼠模型还是在体外实验中，NVP-BKM120（一种口服的PI3K抑制剂）均可明显消除肿瘤负荷，抑制MM细胞增殖，还可以抑制破骨细胞，保护成骨细胞。因此，BKM120不仅可以杀伤MM细胞，还为MBD的治疗提供新的选择。
MEK信号通路与MM细胞的增殖和凋亡密切相关，可促进MM细胞的生长和血管生成[18]。MEK是RAS-RAF-MEK-ERK信号途径中的重要组成部分[19]，有RAS或BRAF突变的MM细胞对MEK抑制剂的反应可能性更大。Trudel等[20]考虑到AKT信号通路的激活可独立于RAS突变而存在，因此对于MEK抑制剂单药治疗反应不佳的患者予联合AKT抑制剂治疗。该研究按照是否有K/NRAS或BRAF突变将招募的患者分为生物标志物突变阳性组和生物标志物野生型组。两组患者均接受了曲美替尼（TMTB，一种MEK抑制剂，每天2 mg，28 d为1个疗程）。在4个疗程后，有25例患者疾病进展或疗效未达PR（突变组12例，未突变组13例）采用联合GSK2141795（panAKT抑制剂）的治疗方案，有1例突变组的患者达PR。
Tolcher等[21]应用MEK抑制剂TMTB联合AKT抑制剂afuresertib治疗实体瘤和MM的Ⅰ期临床试验表明，患者对曲美替尼/afuresertib持续每日给药方案的耐受性差，而间歇给药联合方案的耐受性良好。未来可能就曲美替尼间歇给药或曲美替尼联合其他选择性抑制剂设计新的治疗方案，从而优化这类药物的抗MM作用。
BRAF基因突变可以导致Ras-Raf-MEK-ERK信号通路的持续激活，并进一步促进肿瘤细胞的生长、分化与存活。大约有8%的人类肿瘤发生BRAF突变，MM中有4%~6%的患者存在BRAF突变[22]。Raje等[23]应用维罗非尼治疗BRAFV600突变阳性的8例RRMM，中位治疗时间为3.3个月（1~5个月）。在接受2个疗程的治疗后，有7例患者可进行疗效评估，PR 1例、SD 4例。此外，Mey等[24]首次报道应用维罗非尼联合MEK抑制剂考比替尼治疗具有BRAFV600E突变的32岁RRMM女性患者，患者对硼替佐米、来那度胺、泊玛度胺、卡非佐米和地塞米松均耐药，即使疾病在ASCT和异基因造血干细胞移植后得到短时间控制又快速进展，并新发广泛的髓外病灶。MM伴髓外病灶与瘤细胞生物学改变密切相关，主要治疗方法仍是联合化疗和造血干细胞治疗[25]。基于此，研究者给予患者维罗非尼（720 mg每日2次）联合考比替尼（60 mg每日1次，第1天至第21天后停药1周）的治疗，疾病在3个月后迅速缓解，血、尿免疫固定电泳均为阴性，因患者未行骨髓穿刺检查未能证实CR疗效，最终疗效评价为VGPR。因此在RRMM患者中开展BRAF基因突变筛查，并探索针对BRAF突变和MEK通路的靶向治疗方案对实现MM的个体化治疗具有重要意义。
dinaciclib是周期素依赖性激酶的选择性小分子抑制剂，对于CDK1、CDK2、CDK5、CDK9均有抑制作用。在MM中，细胞周期依赖的激酶调节异常是一个特征表现。Kumar等[26]应用dinaciclib单药（30~50 mg/m2，第1天至第21天）治疗27例RRMM患者，VGPR 2例，PR 3例（11%），MR为2例（临床获益率为19%）。此外，在体外实验中表明抑制CDK5可以增加硼替佐米的活性，因此，对于RRMM，dinaciclib联合硼替佐米或许是一个可行的方案。
细胞因子在MM细胞的生长与存活中发挥重要作用。IL-6通过与黏附分子、其他细胞因子和骨髓基质细胞等相互作用而促进MM细胞的存活，在MM细胞生长和存活中扮演着非常重要的角色[27,28]。妥珠单抗是一种可以与IL-6结合的嵌合单克隆抗体；遗憾的是，多个随机对照的Ⅱ期临床试验[29,30]表明，妥珠单抗并未明显提高CR率和ORR，OS和PFS也均未得到明显改善。因此妥珠单抗在MM中的应用有待进一步研究。
KSP参与细胞有丝分裂纺锤体的形成和分离的过程。ARRY-520是一种具有高度选择性的KSP抑制剂，可以通过抑制KSP干扰细胞有丝分裂，阻滞细胞周期并最终导致瘤细胞凋亡[31]。许多对PI和IMid耐药的RRMM患者往往预后不良。考虑到ARRY-520对MM细胞杀伤的独特作用机制，将ARRY-520单药或联合现有的标准治疗方案或许可以成为RRMM治疗的新选择。当前，ARRY-520处在不同的研究阶段，不论是ARRY-520单药还是联合硼替佐米/地塞米松或卡非佐米用来治疗RRMM患者[32,33,34]，有效性和安全性均良好。
PIM是一种丝/苏氨酸激酶，在血液系统恶性肿瘤中常表达增高。其中PIM2在MM中的表达高于其他种类的恶性肿瘤，因此成为MM理想的治疗靶点。LGH447是一种新型Pan-Pim激酶抑制剂，Raab等[35]应用LGH447单药（70~700 mg口服，每日1次），治疗对当前所有治疗方案均反应不佳的54例RRMM患者，LGH447单药剂量在>150 mg时显示出药物活性，最大耐受剂量为500 mg口服。疗效为VGPR 1例，PR 4例。最常见的3~4级血液学不良反应有血小板减少症、贫血、嗜中性粒细胞减少症等。当前其他的PIM抑制剂还处在早期临床阶段，应用PIM抑制剂治疗MM仍需进一步探索。
随着靶向新药的不断问世，尝试在现有治疗方案的基础上联合不同作用机制的新药以及针对MM患者个体化靶向用药，可为MM患者带来新的希望。这就需要我们不断深入探索MM的发病机制，寻找新的作用靶点，开展广泛的靶向新药临床试验，以造福更多的MM患者。
所有作者均声明不存在利益冲突
