探讨国产硼替佐米治疗多发性骨髓瘤（MM）的效果及安全性。
回顾性分析2018年4月至10月郑州大学第一附属医院收治的接受国产硼替佐米为基础的化疗方案治疗的MM患者60例（观察组），同时与2010年11月至2014年11月在郑州大学第一附属医院接受原研硼替佐米为基础的化疗方案治疗的112例MM患者（对照组）进行对比。根据疾病阶段分为初治MM组和复发难治MM组，评价国产硼替佐米的临床疗效及不良反应。
观察组的总反应率（ORR）为71.7%（43/60），其中严格意义的完全缓解（sCR）+完全缓解（CR）率16.7%（10/60），非常好的部分缓解（VGPR）率18.3%（11/60），部分缓解（PR）率36.7%（22/60）。观察组中，初治MM组45例，ORR为82.2%（37/45），复发难治MM组15例，ORR为40.0%（6/15），两组差异有统计学意义（χ2=9.877，P<0.05）；国际分期系统（ISS）Ⅰ+Ⅱ期组与Ⅲ期组ORR分别为75.7%（28/37）和65.2%（15/23），差异无统计学意义（χ2=0.764，P>0.05）。观察组与对照组中初治MM组和复发难治MM组的ORR、CR率分别比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。国产硼替佐米治疗过程中最常见不良反应为外周神经病变，多为1~2级，其他不良反应包括血细胞减少、胃肠道反应、带状疱疹等，均经对症治疗后缓解或恢复正常；1例患者化疗间歇期因肺部感染、呼吸衰竭、感染性休克而死亡。
国产硼替佐米为基础的化疗方案治疗MM的ORR高，不良反应较原研药物无明显增加。
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多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖性恶性肿瘤。硼替佐米是首个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗MM的药物[1,2]。但原研硼替佐米价格昂贵，部分患者家庭经济无法承受，国产硼替佐米的上市为更多患者提供了治疗机会。本研究回顾性分析采用国产硼替佐米为基础的化疗方案治疗MM患者的疗效及安全性，为临床治疗提供依据。
选取2018年4月至10月在我院接受以国产硼替佐米为基础的化疗方案治疗的MM患者60例作为观察组。同时选取2010年11月至2014年11月在我院接受以原研硼替佐米为基础的化疗方案治疗的MM患者112例[3]作为对照组。临床诊断及分期分型标准均参照文献[4]。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求，患者均知情同意。
观察组60例MM患者中44例采用VTD方案治疗，16例采用VCTD方案治疗。VTD方案：国产硼替佐米每天1~1.3 mg/m2，第1、4、8、11天，皮下注射；地塞米松10~20 mg/d，第1、2、4、5、8、9、11、12天，静脉滴注；沙利度胺50~200 mg/d，睡前口服，21 d为1个疗程。VCTD方案：环磷酰胺每天300 mg/m2，第1、8、15天，静脉滴注；国产硼替佐米、地塞米松、沙利度胺剂量和用法与VTD方案相同，21 d为1个疗程。化疗期间给予预防病毒感染及营养神经治疗，同时行水化、碱化尿液预防肿瘤溶解综合征，化疗中若出现严重不良反应，根据情况推迟或停止化疗，待恢复后再开始治疗。其中4例患者完成3~4个疗程的VTD或VTCD方案治疗后，拟序贯自体造血干细胞移植，其他患者均接受至少2个疗程的化疗。
参照文献[4]进行疗效评估，分为严格意义的完全缓解（sCR）、完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），总反应率（ORR）以PR+VGPR+CR+sCR计算。
按照美国国家癌症研究所不良反应通用术语（NCI CTCAE）第4版标准评估不良反应。
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。
观察组60例患者中男性30例，女性30例；中位年龄58岁（39~81岁）。初治MM 45例，复发难治MM 15例。IgG型30例，IgA型12例，IgD型1例，κ轻链型6例，λ轻链型8例，不分泌型3例。Durie-Salmon（DS）分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期5例，Ⅲ期46例；国际分期系统（ISS）分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期21例，Ⅲ期23例。42例MM患者采用荧光原位杂交（FISH）进行细胞遗传学检测，检出染色体异常患者21例（50.0%），其中TP53缺失4例（19.0%），1q21扩增14例（66.7%），IGH重排14例（66.7%），RB1缺失10例（47.6%），D13S319缺失11例（52.3%）。
60例MM患者接受国产硼替佐米为基础的联合化疗方案治疗，平均疗程数3个（2~6个）。ORR为71.7%（43/60），其中sCR+CR率16.7%（10/60），VGPR率18.3%（11/60），PR率36.7%（22/60），≥4个疗程者ORR为90.5%（19/21）。45例初治MM组中sCR 3例，CR 5例，VGPR 10例，PR 19例，ORR为82.2%（37/45）；15例复发难治MM组中sCR 1例，CR 1例，VGPR 1例，PR 3例，ORR为40.0%（6/15）；两组ORR比较差异有统计学意义（χ2=9.877，P<0.05）。
60例MM患者中ISS分期Ⅰ+Ⅱ期组ORR为75.7%（28/37），Ⅲ期组为65.2%（15/23），两组差异无统计学意义（χ2=0.764，P=0.382）。
观察组42例进行细胞遗传学检测患者中，21例异常者ORR为76.2%（16/21），21例正常者ORR为66.7%（14/21），两组差异无统计学意义（P>0.05）。进一步对各个细胞遗传学异常位点进行分析，结果显示不同细胞遗传学异常患者ORR与正常患者比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。
细胞遗传学异常及正常多发性骨髓瘤患者接受以国产硼替佐米为基础的化疗方案治疗的总反应率比较[例（%）]
细胞遗传学异常及正常多发性骨髓瘤患者接受以国产硼替佐米为基础的化疗方案治疗的总反应率比较[例（%）]
| 遗传学位点 | 例数 | 总反应 | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| TP53 | |||||
| 异常 | 4 | 4（100.0） | - | 0.308 | |
| 正常 | 38 | 26（68.4） | |||
| 1q21 | |||||
| 异常 | 14 | 9（64.3） | 0.131 | 0.717 | |
| 正常 | 28 | 21（75.0） | |||
| IGH | |||||
| 异常 | 14 | 12（85.7） | 1.181 | 0.277 | |
| 正常 | 28 | 18（63.3） | |||
| RB1 | |||||
| 异常 | 10 | 7（70.0） | 0.000 | 1.000 | |
| 正常 | 32 | 23（71.9） | |||
| D13S319 | |||||
| 异常 | 11 | 9（81.8） | 0.249 | 0.617 | |
| 正常 | 31 | 21（67.7） | |||
注：-为Fisher确切概率法
观察组与对照组初治MM和复发难治MM患者疗效分别比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）（表2）。
初治和复发难治多发性骨髓瘤（MM）患者国产硼替佐米为基础的化疗方案（观察组）和原研硼替佐米为基础的化疗方案（对照组）治疗效果比较[例（%）]
初治和复发难治多发性骨髓瘤（MM）患者国产硼替佐米为基础的化疗方案（观察组）和原研硼替佐米为基础的化疗方案（对照组）治疗效果比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | sCR+CR | χ2值 | P值 | VGPR | χ2值 | P值 | 总反应 | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 初治MM | |||||||||||
| 观察组 | 45 | 8（17.8） | 0.005 | 0.943 | 10（22.2） | 0.331 | 0.565 | 37（82.2） | 0.005 | 0.943 | |
| 对照组 | 58 | 10（17.2） | 10（17.2） | 48（82.8） | |||||||
| 复发难治MM | |||||||||||
| 观察组 | 15 | 2（13.3） | 0.041 | 0.839 | 1（6.7） | 0.008 | 0.931 | 6（40.0） | 2.541 | 0.110 | |
| 对照组 | 54 | 4（7.4） | 4（7.4） | 34（63.0） | |||||||
注：sCR为严格意义的完全缓解；CR为完全缓解；VGPR为非常好的部分缓解
观察组化疗过程中血液学不良反应主要为白细胞减少、血小板减少。血液系统3级以上不良反应包括白细胞减少5例（8.3%），其中2例为粒细胞缺乏；血小板减少6例（10.0%），均无需输注血小板。非血液学不良反应以外周神经病变最常见，有20例（33.3%），仅1例出现3级周围神经病变，其余均为1~2级，不影响日常活动；另外还包括疲劳12例，恶心、呕吐10例，便秘7例，带状疱疹3例，皮疹1例，双下肢静脉血栓1例，化疗间歇期死亡1例。与对照组比较，观察组不良反应并未增加（表3）。
国产硼替佐米为基础的化疗方案（观察组）和原研硼替佐米为基础的化疗方案（对照组）治疗多发性骨髓瘤患者不良反应比较[例（%）]
国产硼替佐米为基础的化疗方案（观察组）和原研硼替佐米为基础的化疗方案（对照组）治疗多发性骨髓瘤患者不良反应比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 白细胞减少 | 血小板减少 | 外周神经病变 | 疲劳 | 恶心、呕吐 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 观察组 | 60 | 10（16.7） | 11（18.3） | 20（33.3） | 12（20.0） | 10（16.7） |
| 对照组 | 86 | 21（24.4） | 26（30.2） | 39（45.3） | 60（69.8） | 14（16.3） |
| χ2值 | 1.270 | 2.645 | 2.119 | 35.021 | 0.004 | |
| P值 | 0.260 | 0.104 | 0.145 | <0.01 | 0.950 |
注：对照组86例患者硼替佐米治疗均采用皮下注射的方式
蛋白酶体抑制剂是目前治疗MM的主流药物[5]，Harousseau等[6]研究了482例MM患者应用不同治疗方案的疗效，结果VD组ORR为78.5%，CR率为14.8%，优于传统化疗药物，国内学者亦证实了这一结论[7]。一项前瞻性研究对340例MM患者进行分组治疗，发现VTD组ORR高于VCD组（92.3%比83.4%），认为蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松是强化治疗及造血干细胞移植前的最佳选择[8]。Dimopoulos等[9]对比硼替佐米联合地塞米松和硼替佐米单药治疗复发难治MM效果，结果前者ORR高于后者，但中位进展时间及无进展生存明显延长。一些研究也认为以硼替佐米为基础的联合化疗无论在初治MM或复发难治MM患者中均有较高的ORR[10,11,12]。同时在行自体造血干细胞移植的患者中，硼替佐米联合方案巩固治疗可提高无进展生存率[13]。本研究中60例MM患者采用国产硼替佐米为基础的化疗方案（VTD或VCTD），sCR+CR率16.7%，ORR 71.7%，其中初治MM组CR 5例，ORR 82.2%，与国外文献报道一致，而CR率低于国内文献报道，可能与疗程短有关，需进一步随访评估。复发难治MM组CR 1例，ORR率40.0%，低于文献报道，其主要原因可能是该组病例数少，误差较大，需扩大样本量。初治MM组的缓解率高于复发难治MM组，提示临床中早期应用硼替佐米可使MM患者获益。与我院既往收治的应用原研硼替佐米为基础治疗的112例MM患者疗效[3]进行对比，结果显示两组CR率、VGPR率、ORR差异均无统计学意义，表明国产硼替佐米的疗效与原研药物相当。虽观察组治疗疗程短，但≥4个疗程的ORR为90.5%，显示出国产硼替佐米的远期疗效是值得期待的。
新药诱导序贯自体造血干细胞移植已经成为治疗年轻MM患者的一线选择[14]。本研究观察组中有4例初治年轻MM患者至截稿前已完成3~4个疗程国产硼替佐米为基础的诱导治疗，1例达CR，1例达VGPR，2例达PR，拟序贯自体造血干细胞移植，其移植后疗效、移植后巩固治疗及维持治疗是否仍能从硼替佐米为基础的方案中获益值得进一步观察。
细胞遗传学是影响MM预后最重要的因素，张黎琴等[15]研究显示VCD和VD方案在细胞遗传学高危患者中有效率分别为78.6%与75.0%。本研究结果显示细胞遗传学异常与疗效无关，可能与细胞遗传学阳性样本少、疗程较短有关。另一项研究[16]认为硼替佐米可以改善17p-和t（4；14）患者的ORR、无进展生存及总生存，但对于具有多个细胞遗传学异常的MM患者无获益。本研究多数病例随访时间短，未进行无进展生存或总生存评估，需延长随访时间，再对其进行评估。
硼替佐米的临床疗效已得到肯定，其不良反应也被广泛关注。本研究中血液学3级不良反应中血小板减少最常见（10.0%），但均未导致出血或停止化疗，多数在化疗间歇期恢复正常，其机制可能为蛋白酶体抑制剂影响产生血小板的巨核细胞，从而导致血小板数下降[17]。外周神经病变是治疗过程中最常见的不良反应，也是治疗中断的主要原因，国外文献报道在初治MM及复发难治MM中硼替佐米治疗相关的外周神经病变发生率分别为37%和47%[18,19]。本研究中患者对国产硼替佐米耐受性好，外周神经病变发生率33.3%，低于文献报道，也较原研药低，且多为1~2级，可能与治疗过程中采用皮下注射、给予营养神经药物预防神经系统不良反应及严密监测有关，多数不良反应通过减低硼替佐米或沙利度胺剂量、每周给药1次[20]等方式缓解；只有1例出现3级外周神经病变，停用硼替佐米及沙利度胺，给予营养神经治疗，症状较前减轻。疲劳也是常见的不良反应，本研究中疲劳在观察组的发生率低于对照组（P<0.05），多种原因均可导致疲劳，如原发病、贫血、心血管疾病、其他药物等，混杂因素较多。本研究观察组硼替佐米胃肠道不良反应包括恶心、呕吐、便秘，发生率均低于文献[21]报道，其他不良反应还包括带状疱疹、皮疹等，通常给予对症治疗后均能恢复正常。硼替佐米引起静脉血栓较少见，本研究中发现1例双下肢静脉血栓，不排除沙利度胺所致可能。1例合并冠心病、肥厚性心肌病、心功能Ⅳ级的MM患者，经过3个疗程的VTD方案治疗后评估疗效达CR，化疗过程中主要不良反应为四肢轻度麻木、便秘，给予营养神经、通便药物辅助治疗后症状缓解，院外电话随访因肺部感染、呼吸衰竭、感染性休克而死亡。由于MM患者正常免疫球蛋白水平低，且合并心脏基础疾病，硼替佐米及糖皮质激素的应用也增加了感染的风险，为防止严重不良反应的发生及降低死亡率，在临床工作中应密切关注。通过与原研药物不良反应比较，国产硼替佐米安全性较好，患者耐受性较高，风险可控。但本研究属于回顾性分析，仍需扩大样本量，完善数据，延长随访时间，进一步进行评估。
所有作者均声明不存在利益冲突
