全反式维甲酸能够有效诱导急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞分化，提高缓解率。最常见的不良反应是维甲酸综合征（亦称分化综合征）^[1]，表现为发热、呼吸困难、体质量增加、胸腔或心包渗出、低血压等。其他少见的不良反应有干皮症、急性胰腺炎、高钙血症、男性不育、骨髓纤维化、骨髓坏死、血栓形成和Sweet综合征等。在临床工作中，维甲酸诱导APL所致的分化综合征较为常见，其治疗已经逐渐形成系统^[2]，而Sweet综合征的发生率较低。我们收治的1例APL患者在治疗过程中出现分化综合征和Sweet综合征，现报道如下。

患者，男性，49岁，因皮肤瘀斑4 d、血尿4 d入巴彦淖尔市医院。血小板计数（Plt）24×10⁹/L，血红蛋白（Hb）109 g/L，白细胞计数（WBC）2.5×10⁹/L，白细胞不分类，外周血可见幼稚细胞。查体：生命体征平稳，全身多处皮肤瘀点瘀斑，牙龈渗血，心肺未见明显异常。入院后诊断为APL。PML-RARα基因检测阳性。染色体：46，XY、t（15；17）（q22；q12）。确诊第2天给予维甲酸40 mg/d，分次口服。使用5 d后，WBC、Plt逐步恢复，WBC最高46.2×10⁹/L，Plt 46×10⁹/L。遂加用柔红霉素40 mg 3 d，亚砷酸10 mg，每天1次，继而WBC逐渐回落。治疗10 d后，患者出现发热（最高38.9 ℃），并有咳嗽、气短，偶伴心悸，颜面部双下肢水肿，心肝肾功能正常，体质量增加2.5 kg，精神、食欲尚可。渐出现骨髓抑制，最低WBC 0.3×10⁹/L，Hb 78 g/L，Plt 18×10⁹/L，C反应蛋白110 mg/L；肺部CT示：双肺可见少许斑片影，双侧胸腔积液。考虑肺感染不除外，反复行血培养，未报阳性结果；病毒检查均阴性。痰培养未见病原体。给予亚胺培南西司他丁钠、氟康唑治疗无效，并出现口腔溃疡，眼结膜红肿疼痛，咽拭子正常。诱导治疗后12 d，抗生素换为万古霉素、美罗培南、伏立康唑。治疗后患者体温逐渐降低，血象逐步恢复。治疗后18 d，患者口唇出现脓疱，生殖器出现1个暗红色硬节、脓疱，阴囊皮肤出现数个米粒大小硬节、脓疱。前胸、腋窝部及后背出现数个脓疱疹，呈密集排列，周围有红晕。WBC 2.5×10⁹/L。胸部B型超声示：胸腔积液量较前减少，体质量较化疗前增加1.5 kg。双下肢水肿较前减轻。考虑患者目前感染、药疹均不排除，皮肤科会诊考虑皮肤皮疹及脓疱可能为Sweet综合征，建议进行活组织检查。

考虑该患者为维甲酸诱导后分化综合征不除外，维甲酸药物变态反应所致药疹亦不排除。诱导治疗后第19天，全面评价病情完全缓解（CR）。因不排除维甲酸可能是诱发因素，遂停用维甲酸，予亚砷酸单药继续诱导，并使用地塞米松10 mg 2次/d，每天2次。暂无法排除感染因素，遂继续使用万古霉素、美罗培南、伏立康唑、更昔洛韦治疗。使用地塞米松3 d后，患者症状和体征好转。同时骨髓象恢复，血象基本正常。背部皮肤病理活组织检查示：表皮内泡形成，浅层血管扩张充血，红细胞外溢（图1A）；血管周围大量中性粒细胞浸润真皮，可见少量淋巴细胞（图1B）。皮肤科考虑诊断为Sweet综合征，加用抗变态反应药物，继续使用激素，减量抗生素。给予美罗培南单药抗感染。停用维甲酸，亚砷酸单药诱导。治疗4 d后患者皮疹消失，阴囊及阴茎的硬节亦消褪，再无发热。复查肺部CT示胸腔积液吸收。体质量恢复。地塞米松治疗7 d后，症状基本好转。激素3 d内减量一半，剩余激素按1 mg/kg泼尼松，维持1~2周。经减量后患者病情无复发。使用亚砷酸至诱导治疗28 d。休息1周后激素停药。再次行DA、MA、HA方案巩固治疗，病情持续CR，常规三联鞘内注射预防，后行维持治疗，常规维甲酸、6-MP、甲氨蝶呤、亚砷酸维持治疗。再次口服30 mg/d维甲酸，未出现皮疹等其他较严重并发症。至截稿前患者结束治疗3年，随访无复发。

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图1

1例急性早幼粒细胞白血病伴分化综合征和Sweet综合征患者皮肤活组织病理检查结果　HE　1A：表皮水肿　×100；1B：真皮水肿　×400

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1例急性早幼粒细胞白血病伴分化综合征和Sweet综合征患者皮肤活组织病理检查结果　HE　1A：表皮水肿　×100；1B：真皮水肿　×400

Sweet综合征可作为继发肿瘤的副肿瘤性疾病，以血液系统恶性肿瘤多见^[3]。肿瘤相关性Sweet综合征常发生于男性，多不伴有前驱感染，皮损多为泛发并累及黏膜，实验室检查时不易发现中性粒细胞增高，常伴有贫血和血小板减少。可明确引起Sweet综合征的药物有粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、全反式维甲酸、疫苗及米诺环素^[4]。

本例患者符合Sweet综合征的诊断，且在诱导初期出现体质量增加及胸腔积液时已出现分化综合征。在治疗上，予提前细胞毒药物控制白细胞数量，并未第一时间使用激素治疗。后期的皮疹及发热属于较为罕见的Sweet综合征。考虑为维甲酸的药物不良反应，疾病判断较为困难，Sweet综合征可继发于肿瘤，而继发于白血病尤其是发病初期少有报道^[5]。尤其本例患者的诱发因素是否为维甲酸很难确定，其次患者出现的分化综合征在一定程度上混淆了Sweet综合征的诊断。但因分化综合征在骨髓抑制后出现较为少见^[5]，所以按常规的思路很难当机立断使用激素治疗。患者粒细胞缺乏时应最先考虑感染因素，所以当时未使用激素而使用抗生素治疗。若当时就使用激素治疗是否阻断Sweet综合征的进程有待临床进一步证实。其次，患者在粒细胞缺乏并发热时精神状态较好，食欲及一般情况好，与严重的胸腔积液及严重的皮肤皮疹、脓疱不符。提示患者为非感染因素可能性大，所以评价患者疾病进展时，一定要以症状为基础。最后，激素使用的时间很难确定，目前报道的分化综合征使用激素的时机、时间、强度，均尚未有定论^[6]。

APL早期诱导治疗至关重要，常规的出凝血功能异常等并发症已为临床熟知，并有了抢救经验^[7]，而分化综合征的治疗目前尚未统一，合并Sweet综合征则极其少见，亦有可能是分化综合征的一种特殊表现^[8]。Sweet综合征的治疗与分化综合征的治疗并不冲突，激素治疗的具体方案及疗程尚待研究。本例患者的抢救成功提示专科医生，对于患者的病情变化不能拘泥于本科室的范畴，多学科会诊很有必要。