随着分子遗传学的快速发展，急性淋巴细胞白血病（ALL）的分层治疗已广泛应用于临床，且明显改善了此类患者的预后。BCR-ABL、MLL及E2A-PBX1等融合基因作为高危ALL的分子学标志，可指导临床医生早期选择更强治疗方案或早期行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），获取更好的无白血病生存（LFS）及总生存（OS）^[1]。E2A-HLF为t（17；19）（q21；p13）形成的融合基因，较为罕见，文献[2,3,4,5,6]报道也仅为散发病例，患者共同特点为早期复发率高，预后极差。现就我院2014年以来收治的2例E2A-HLF融合基因B-ALL患者的临床特征、不同治疗方案的效果及生存情况进行总结，结合文献探讨预后及可能的最佳治疗方案。

例1，女性儿童，8岁，2014年5月初因发热、腹痛就诊，血常规提示白细胞计数（WBC）轻度增高、贫血，外院骨髓形态学提示ALL，抗感染、泼尼松治疗5 d后上述症状仍持续加重，后转入我院。入院查体：神志清楚，皮肤黏膜苍白，皮肤穿刺部位可见瘀斑，双侧颈部可触及数枚0.5 cm×0.5 cm肿大淋巴结，质韧，无压痛，活动度好，胸骨压痛阳性；双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；心率106次/min，律齐，二尖瓣区可闻及收缩期吹风样杂音；腹软，脐周压痛阳性，无反跳痛，肠鸣音活跃，6~8次/min，肝脾肋缘下未触及；双下肢无水肿。血常规：WBC 16.98×10⁹/L，血红蛋白89 g/L，血小板计数（Plt）116×10⁹/L，淋巴细胞0.72。肾功能及离子：尿素氮、肌酐正常，尿酸725 μmol/L，钾、钠、磷正常，钙3.99 mmol/L。骨髓细胞形态学：增生活跃，粒系0.23，部分颗粒粗大；红系0.17，以中晚红细胞为主；原始及幼稚细胞0.51，核圆或不规则，核仁明显，胞质量少；巨核细胞1个，血小板少见；POX染色100%阴性。免疫分型：有核细胞中原始细胞占90%，表达cyCD79a、CD19、CD10、CD38、CD9、CD13、CD11b、CD71、人类白细胞抗原（HLA）-DR。融合基因筛查：E2A-HLF阳性。染色体为正常核型。诊断为E2A-HLF阳性急性前B淋巴细胞白血病（pre-B-ALL）（伴髓系表达）^[1,2]。在充分水化、碱化尿液、降钙等治疗基础上，给予VILD方案（长春地辛3 mg，1次/周；伊达比星10 mg，1次/周；培门冬酶3 750 U，第3周；地塞米松7 mg，共4周）诱导化疗4周，高钙血症纠正，疾病达完全缓解（CR），后给予CAM方案（环磷酰胺800 mg，第1天；阿糖胞苷100 mg，第1天至第7天；巯嘌呤50 mg/d，第1天至第7天）巩固化疗2次，大剂量甲氨蝶呤（3 g）+巯嘌呤（50 mg）强化治疗2次，反复予阿糖胞苷联合甲氨蝶呤鞘内化疗7次。2014年9月25日（缓解后3个月）复查骨髓形态学示原始及幼稚淋巴细胞0.37，提示疾病复发，予Hyper-CVAD A方案（环磷酰胺300 mg，1次/12 h，第1天至第3天；长春地辛4 mg，第4、11天；多柔比星50 mg，第4天；地塞米松40 mg，第1天至第4天，第11天至第14天）再次诱导化疗，疾病达二次缓解，后给予Hyper-CVAD B方案（甲氨蝶呤1 g，第1天；阿糖胞苷1.5 g，1次/12 h，第2天至第3天；甲泼尼龙40 mg，1次/12 h，第1天至第3天）强化治疗1次，骨髓原始及幼稚淋巴细胞仍继续回升，疾病再次进展，于2014年11月27日起再次给予Hyper-CVMD联合PEG方案（环磷酰胺300 mg，1次/12 h，第1天至第3天；长春地辛3 mg，第4、11天；米托蒽醌10 mg，第4天；培门冬酶3 750 U，第4天；地塞米松40 mg，第1天至第4天、第11天至第14天）诱导化疗，血细胞恢复后出院，出院次日凌晨突发腹痛，持续4 h后出现休克表现，急诊就诊于儿童医院，考虑重症胰腺炎，最终抢救无效死亡。

例2，男性，27岁，2016年2月18日因骨痛、乏力1个月，口腔溃疡2周就诊，外院血常规示贫血、血小板减少。入院查体：轻度贫血貌，皮肤黏膜散在出血点，浅表淋巴结未触及肿大，胸骨压痛阳性；双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心率86次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋缘下未触及，肠鸣音活跃，4~5次/min；双下肢无水肿。血常规：WBC 4.6×10⁹/L，血红蛋白88 g/L，Plt 16×10⁹/L，淋巴细胞0.77。肾功能及离子无明显异常。骨髓细胞形态学：增生明显活跃，原始及幼稚细胞0.98，该类细胞大小不一，核圆或不规则，核仁明显，质量少；巨核细胞1个，血小板少见；POX染色100%阴性。免疫分型：有核细胞中原始细胞0.872，表达cyCD79a、CD19、CD10、cTDT、CD33。融合基因筛查均阴性。染色体为正常核型。诊断为pre-B-ALL（伴髓系表达）^[1,2]。给予VCILP方案（长春地辛4 mg，1次/周；环磷酰胺1.4 g，第1周；伊达比星20 mg，1次/周；门冬酰胺酶1×10⁴ U×6 d；泼尼松75 mg×2周，35 mg×2周）诱导化疗4周，疾病达CR，后给予CAM方案（环磷酰胺1.4 g，第1、8天；阿糖胞苷200 mg，第1天至第4天、第8天至第11天；巯嘌呤100 mg/d，第1天至第7天）巩固化疗1次，大剂量甲氨蝶呤（5 g）+门冬酰胺酶（1×10⁴ U）×4 d强化治疗2次，Hyper-CVAD A方案（环磷酰胺500 mg，1次/12 h，第1天至第3天；长春地辛4 mg，第4、11天；多柔比星80 mg，第4天；地塞米松40 mg，第1天至第4天，第11天至第14天）治疗1次，疾病持续缓解，反复予阿糖胞苷联合甲氨蝶呤鞘内化疗6次。2016年9月18日（缓解后6个月）复查骨髓形态学检查示原始及幼稚淋巴细胞0.16，提示疾病进展，再次复查融合基因提示E2A-HLF阳性，染色体仍为正常核型，给予大剂量甲氨蝶呤（3 g）联合VCTP方案（长春地辛4 mg×4周；环磷酰胺1.4 g×2周；吡柔比星60 mg×4周；泼尼松80 mg×4周）再次诱导化疗，骨髓原始及幼稚淋巴细胞降至0.06。2016年10月28日开始改良白消安/环磷酰胺（BU/CY）+抗胸腺细胞球蛋白（ATG）方案预处理，接受母供子（6/10相合）单倍体allo-HSCT，造血顺利恢复，移植后第14、28天及第2、3、4、5个月复查骨髓形态学、流式细胞术、微小残留病（MRD）、基因等，提示疾病持续完全缓解（CCR），但合并慢性移植物抗宿主病（GVHD），反复出现肺部真菌感染、巨细胞病毒感染、迟发性出血性膀胱炎，移植后第169天感染加重，最终因心力衰竭死亡。

E2A-HLF融合基因较为罕见。Inukai等^[2]回顾性分析了15年间22例儿童相关病例，也是迄今为止的最大样本研究，结果显示ALL中E2A-HLF阳性率为0.5%~1%，且多为pre-B-ALL，容易伴发高钙血症，早期复发率高，预后极差，国内外其他文献大多数为病例报道^[3,4,5,6]，患者临床特征及预后与之类似。我科收治的2例患者发病时免疫表型均为pre-B-ALL，且均伴有髓系标志；其中例1患儿初诊时发现E2A-HLF融合基因，合并高钙血症，诱导化疗缓解后3个月疾病复发进展，无条件行allo-HSCT，因并发症死亡；另1例成年患者初诊时E2A-HLF阴性，无高钙血症，诱导化疗缓解后半年疾病复发进展，E2A-HLF转为阳性，积极行单倍体allo-HSCT后CCR，且E2A-HLF持续阴性，但因移植后多发并发症死亡。2例患者在疾病缓解后均积极接受了以大剂量甲氨蝶呤为主的强化治疗，但均早期出现了疾病复发进展，与上述文献报道一致，提示E2A-HLF融合基因为预后不良因素，大剂量甲氨蝶呤为主的强化治疗方案效果不佳，早期积极行allo-HSCT可能为缓解后最佳治疗方案。结合文献分析发现，所有报道病例仅发现E2A-HLF阳性，而常规吉姆萨显带染色体分析均为正常核型，本组2例患者也与上述文献报道相同。Dahéron等^[5]报道利用荧光原位杂交（FISH）检测可提高t（17；19）检出率，提示针对E2A-HLF阳性的ALL患者，在疾病早期及治疗后行FISH检测有助于综合诊断及评估疗效，为分层治疗进一步提供依据。

伴E2A-HLF融合基因的ALL患者经常规巩固强化方案治疗并不能延长缓解时间，早期复发率很高，提示此类型ALL对传统化疗药物存在耐药性，预后极差，应积极寻找精确的治疗靶点。Zhang等^[6]研究发现，1例伴t（17；19）的ALL患者在首次诱导化疗达CR后即接受了allo-HSCT，该患者持续无复发生存超过3年，进一步对t（17；19）的ALL细胞系及该例患者细胞研究证实，E2A-HLF可上调肿瘤坏死因子凋亡诱导配体的死亡受体，促进白血病细胞凋亡，从而增强t（17；19）ALL的移植物抗白血病（GVL）效应。Baudis等^[7]研究显示，通过药物外排介导多药耐药的ABCB1蛋白高表达于伴t（17；19）的ALL，且E2A-HLF在表达调控中起关键作用，提示对具有高度耐药特征的E2A-HLF阳性ALL，通过药物调节ABCB1活性可能为一个理想的治疗靶点。Piao等^[8]研究表明E2A-HLF阳性白血病对多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂敏感性很高，进一步研究证实E2A-HLF通过降低同源重组修复（HRR）活性提高PARP抑制剂的抗白血病作用，提示对E2A-HLF阳性ALL患者PARP抑制剂是一个非常值得期待的治疗选择，如果与HRR抑制剂联合应用，将可能为更多类型的复发难治白血病提供治疗选择。

E2A-HLF阳性ALL易发生多药耐药，早期复发率极高，预后极差，需早期识别，进行精确分层治疗。目前最佳的治疗方案仍为诱导化疗缓解后尽快行allo-HSCT，期待更多靶向药物临床试验的开展。