多发性骨髓瘤（MM）是骨髓内单一浆细胞株异常增生的一种恶性肿瘤^[1]，主要以血液中异常免疫球蛋白增多及骨质浸润破坏引起的症状多见。这种异常浆细胞恶性增殖可引起骨骼破坏、贫血、高钙血症、肾损害、高黏滞综合征等一系列临床表现，也可出现髓外浸润，其中髓外皮肤浸润很少见，其临床表现与过敏性皮炎、病毒性皮肤病变较难区别，易误诊。MM患者一旦出现皮肤浸润，提示疾病往往已进入晚期，并形成较大肿瘤团块，预后不良^[2]。现报道我院确诊的1例发生皮肤浸润的MM病例，并复习相关文献。

患者，女性，66岁，4个月前无明显诱因出现颜面水肿，下肢关节肿痛，当时未予重视。2个月前无明显诱因出现乏力，伴活动后气促，于当地医院化验尿蛋白（++++），伴贫血（具体血红蛋白数值不详），仍未重视。而后患者感乏力、气促加重，夜间明显，仍有双下肢肿痛。为进一步诊治于2015年11月25日来我院门诊就诊。患者自发病以来，无发热、皮疹；近1年体质量下降约5 kg，精神、食欲差；否认肝炎、结核、高血压、心脏疾病、糖尿病、脑血管精神疾病史；无烟酒嗜好。查体：意识清楚，查体合作，贫血貌，乏力，活动后气促，全身皮肤无皮疹、皮下出血、皮下结节、瘢痕，全身淋巴结无肿大，双肺呼吸音略粗，未闻及干湿啰音，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝、脾肋缘下未触及，颜面部水肿，脊椎呈正常生理弯曲，棘突无压痛，骶髂关节无叩击痛，双膝、双踝关节肿痛，生理反射存在，病理反射未引出。尿常规示：隐血（++），尿蛋白（++）。血常规示：血红蛋白50 g/L，血小板计数78×10⁹/L，白细胞计数4.68×10⁹/L，中性粒细胞2.47×10⁹/L。生化检查示：血浆清蛋白29.2 g/L，血浆球蛋白94.6 g/L，钙2.24 mmol/L，磷1.72 mmol/L，尿素氮7.2 mmol/L，肌酐89.4 μmol/L，尿酸596.8 μmol/L，乳酸脱氢酶224 U/L。IgG 79 336 mg/L，IgA 119 mg/L，IgM 172 mg/L，补体C3 652 mg/L，补体C4 56 mg/L，β₂微球蛋白5.3 mg/L。肾脏B型超声示：肾脏轮廓清楚，窦区结构正常，实质回声均匀，右肾囊肿，左肾肾小盏扩张，积液。骨髓象示：增生明显活跃，以原始浆细胞加幼稚浆细胞为主，浆细胞占0.105，MM不除外。流式细胞术示：异常浆细胞占骨髓有核细胞9.5%，表达CD138、CD38、λ，部分表达CD117，不表达CD19、CD56、κ，考虑MM。血尿免疫电泳示：IgG-λ型，结合临床诊断为MM IgG-λ型Ⅲ_A期。入院纠正贫血，支持治疗好转后转院，诊断同前，未做治疗。患者于2015年12月14日再次入我院，予VATD方案治疗，并予调节免疫、保肝、抑酸、止吐、护骨治疗，15 d后好转出院。于2016年1月19日再次入院，血常规示：血红蛋白59 g/L，血小板计数80×10⁹/L，白细胞计数5.57×10⁹/L，中性粒细胞2.86×10⁹/L，乳酸脱氢酶193 U/L，IgG 52 631 mg/L，IgA 196 mg/L，IgM 143 mg/L，β₂微球蛋白4.2 mg/L。考虑上次应用VATD方案有效，又连续用VATD方案3次。患者于2016年4月14日出现发热，听诊双肺湿啰音，皮肤出现散在斑疹，先为下肢淡红色斑疹，继而发展为全身直径1~5 cm水疱伴少量出血，感染后脓疱，压之不褪色，隆起质硬，皮下硬结2 cm×2 cm至4 cm×5 cm不等，压痛阳性，无皮下瘢痕。血常规示：血红蛋白89 g/L，血小板计数107×10⁹/L，白细胞计数9.64×10⁹/L，中性粒细胞10.7×10⁹/L，乳酸脱氢酶216 U/L；IgG 46 927 mg/L，IgA 472 mg/L，IgM 198 mg/L，β₂微球蛋白5.7 mg/L，C反应蛋白11.20 mg/L。风湿免疫科会诊：因半年前查抗核抗体1∶80阳性，暂时不考虑结缔组织病；皮肤科会诊：考虑为病毒感染引起的疱疹。因有感染给予哌拉西林舒巴坦2.25 g静脉滴注，3次/d，单磷酸阿糖腺苷及止痛药，甲泼尼龙40 mg/次静脉滴注，1次/d，外用阿昔洛韦乳膏，避免辛辣刺激食物，避免抓挠防止表皮破溃加重感染，并完善相关检查。检查回报：风疹病毒-IgM抗体阴性，弓形体-IgM抗体阴性，巨细胞病毒-IgM抗体阳性，单纯疱疹病毒ⅠIgM抗体阴性，单纯疱疹病毒ⅡIgM抗体阴性。再次请皮肤科会诊考虑：（1）泛性带状疱疹；（2）过敏性紫癜不除外；（3）药疹。建议静脉滴注单磷酸阿糖腺苷、喜炎平注射液，口服伐昔洛韦、维生素C、维生素B₁、维生素B₁₂、泼尼松片、马来酸氯苯那敏片、钙片，外用阿昔洛韦软膏及改性几丁酸喷雾剂。治疗1周后，患者肺感染明显好转，皮疹疗效不佳。再次请皮肤科会诊：不除外脂膜炎样淋巴瘤，建议做皮肤硬结部活组织检查以明确诊断。家属拒绝皮肤活组织检查，继续抗病毒、抗过敏治疗。2016年5月3日患者无发热，皮疹加重，家属同意皮肤活组织检查，结果示：皮肤真皮浅层大量恶性浆细胞浸润，细胞核偏位，染色质粗大、深染；呈弥漫单一性增生；肿瘤组织界限不清，无完整包膜。免疫组织化学示：CD20阴性、CD19阴性、CD45阴性、CD138阳性、CD38阳性、λ轻链阳性、κ轻链阴性。结合临床诊断为：MM浆细胞同源性皮肤浸润。发病以来VATD方案化疗4个周期，IgG仍高，考虑VATD方案疗效不佳，于2016年5月11日更换为RCD方案，停用一切抗过敏、抗病毒治疗药物。1周后患者皮疹开始好转，周身皮肤脓疱结痂缩小，压痛阴性，未见新皮疹出现，20 d后皮疹完全消退。复查血常规示：血红蛋白89 g/L，血小板计数107×10⁹/L，白细胞计数2.64×10⁹/L，中性粒细胞1.07×10⁹/L，乳酸脱氢酶216 U/L，IgG 36 927 mg/L，IgA 472 mg/L，IgM 198 mg/L，β₂微球蛋白4.0 mg/L。考虑RCD方案有效。又进行了2次RCD方案治疗后，患者再次出现皮疹，发热，双肺湿啰音，皮疹很快蔓延至全身，血泡、脓疱。复查IgG 60 320 mg/L，β₂微球蛋白4.9 mg/L，C反应蛋白17.31 mg/L。给予抗感染、抗病毒、支持治疗，病情未得到控制，3 d后死亡。

MM是骨髓中单克隆浆细胞异常增生的恶性肿瘤。这种异常浆细胞大多局限于骨髓中，只有在少数情况下会转移进入软组织中，被称为髓外浆细胞肿瘤（EMP）^[3]。在MM中，EMP发生率达65%，但大多数病例为脊柱旁肿瘤，仅有1/3患者是真正的远处转移^[3]。髓外浸润可累及全身多个脏器，如皮肤、皮下软组织、肝、脾、淋巴结、胸膜等^[4]。MM细胞增殖程度和浸润部位不同，临床表现多种多样，误诊率高^[5]。MM的皮肤表现可以发生在MM诊断的同时，少数皮损早于原发病数年，但大多数出现在病程晚期^[6]，提示MM病情进展，肿瘤负荷较高。MM可分为特异性和非特异性，前者皮损包括髓外皮肤和黏膜浆细胞瘤及MM皮肤浸润所致的皮肤肿瘤，后者皮损包括异常的蛋白水平、细胞减少及内脏器官受损而引起的皮肤异常改变，如皮肤淀粉样变、泛发性网状青斑、血管炎、Sweet综合征等^[2]。

MM患者皮肤浸润的机制国内外文献报道不一，林燕玲等^[5]认为MM细胞可以突破骨髓直接侵犯或通过血缘性播散的方式到达髓外。还有研究表明，MM的CD56阳性表达率70%~80%，在细胞黏附和迁移中起重要作用，而初诊时不表达或低表达CD56的MM患者多出现髓外浸润，骨髓瘤细胞下调CD56表达，不利于细胞归巢，进而播散至髓外^[7]。本例患者初诊时流式细胞术检测CD56阴性，又出现皮肤髓外浸润，与上述文献报道一致。Alberts和Lynch^[8]提出骨髓瘤细胞转移与肿瘤负荷密切相关，当肿瘤细胞总数达（2~3）×10¹²时可发生转移，因此出现转移性皮肤浆细胞瘤多在病程后期，往往预后不良^[6]。本例患者出现皮疹时免疫球蛋白持续在较高水平，无病理性骨折和骨病灶的直接蔓延，考虑为骨髓瘤细胞直接浸润皮肤所致。

本例患者在病程中出现皮肤损伤表现，与严重过敏性反应的皮肤表现、病毒感染所致的皮炎有相似之处，初发时误诊为病毒性感染引起的泛性带状疱疹、过敏性紫癫、药疹、脂膜炎样淋巴瘤，对症治疗效果不佳，通过皮肤活组织检查才确诊为MM浆细胞同源性皮肤浸润。因此MM患者皮肤出现大面积皮疹时，要早期进行皮肤活组织检查，以免误诊误治。

本例患者在VADT方案治疗后免疫球蛋白量有所下降，但瘤负荷仍然很重，继而出现了皮肤同源性浆细胞浸润，我们认为此治疗方案不特异。换为RCD方案后，随着免疫球蛋白下降，病情好转，皮疹消退。可是当免疫球蛋白再次升高时皮疹也相继出现。显然，本例患者的皮损与免疫球蛋白负荷过重有直接关系。本例患者化疗疗效持续时间较短，终因病情进展而死亡。研究显示，有髓外浸润的MM患者总生存率明显降低，预后不良，且多对常规化疗方案反应较差^[9]。张启国等^[2]报道MM患者一旦出现皮疹表现，不论治疗与否，其生存期均大为缩短。

总之，对MM患者皮肤浸润应及早与其他皮肤疾病加以鉴别，以耽误病情，同时对此类患者需探索更为有效的治疗方案。在病情获得一定程度的缓解后，应采取更加积极的治疗手段，如自体移植或非清髓异基因造血干细胞移植。