急性髓系白血病（AML）是某种基因改变导致的基因功能不可逆性改变，造成白血病细胞异常增殖、分化障碍、凋亡异常等，从而引起白血病的发生、发展。表观遗传学是指所研究的基因在序列不发生改变的情况下，却发生了可遗传基因表达的改变。目前有大量研究数据表明，AML发病与表观遗传学的调控密切相关。表观遗传修饰在细胞代谢、免疫微环境和免疫应答中的调控作用越来越受到重视，文章将系统阐述表观遗传学在AML细胞代谢、免疫微环境和免疫应答中的调控作用，以及针对性干预治疗措施的研究进展。
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急性髓系白血病（AML）是由于造血祖细胞分化障碍及增殖异常导致的一种异质性疾病。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是AML治疗的最佳方案，但存在移植物抗宿主病的风险。免疫检查点阻断、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗、自然杀伤（NK）细胞过继免疫以及树突细胞（DC）疫苗治疗相继应用于AML的治疗，且患者的生存期有所改善。传统的去甲基化药物现主要用于治疗不适合大剂量化疗的AML患者，但临床上在应用传统去甲基化治疗中失败的案例屡屡发生。表观遗传学改变作为AML发病原因之一，对AML进展及预后的影响甚远。因而，现将系统阐述表观遗传学在AML细胞代谢、免疫微环境和免疫应答中的调控作用，以及针对性干预治疗措施的研究进展。
表观遗传学是指基因序列不发生改变的情况下，发生可遗传的基因表达改变。研究证明，表观基因组异常是AML的共同特征。DNA甲基化是最为常见的一种表观遗传学事件。目前发现的甲基化相关基因涉及DNA甲基转移酶（DNMT）3A、DNMT3B、异柠檬酸脱氢酶（IDH）1、IDH2、TET2和MLL等基因重排，其中DNMT3A是维系细胞内DNA甲基化谱精准平衡状态最重要的催化酶。DNMT3A突变对基因表观遗传学状态的改变，可以增强异常干、祖细胞表达程序，促使AML的发生[1]。肿瘤细胞常表现为基因组整体甲基化水平降低，CpG岛呈现灶状甲基化水平异常升高，从而导致基因组的不稳定性和抑癌基因的失活，最终影响到肿瘤细胞生物学活性的变化。此外，甲基化DNA结合蛋白与甲基化胞嘧啶结合形成的复合物，在组蛋白去乙酰化酶（HDAC）作用下，使得染色体压缩及基因沉默。约20%AML伴随有DNMT3A突变[2]，国内约为9%[3]，存在低缓解率、总生存及无复发生存等不良预后。
DNA甲基化参与转录和异染色质形成的调控，参与造血细胞分化的调控。许多研究证实，DNMT活性及表达异常可导致包括血液肿瘤细胞在内的多种肿瘤细胞高表达DNMT。有研究显示，R882突变的DNMT3A活性较野生型DNMT3A活性减少80%，非R882突变较野生型DNMT3A减少50%。AML患者DNMT3A过度表达[4]，但整体甲基化水平正常，甲基化模式发生改变[5]。Guryanova等[6]认为DNMT3A敲除小鼠表现出更强的造血干细胞（HSC）自我更新能力、显著的髓系细胞增殖优势以及髓外造血。DNMT3A的敲除可抑制肿瘤细胞的增殖和转移。具有DNMT3A突变的AML患者比缺乏突变的患者对DNA甲基转移酶抑制剂（地西他滨）的反应率明显更高[7]。有研究显示DNMT3A R882点突变通过与Polycomb蛋白的相互作用，阻断HSC和白血病细胞的分化[8]。
肿瘤微环境中有限的营养物质及氧气不利于肿瘤细胞的无限增殖，肿瘤细胞通过调节细胞代谢来适应肿瘤微环境，从而造成了肿瘤细胞的耐药性[9]。IDH1突变与AML和其他髓系恶性肿瘤有关。IDH1抑制可减少α-酮戊二酸（α-KG）生成，增加组蛋白甲基化，这被证明能增加肿瘤细胞分化[10]。乙酰辅酶A由葡萄糖经糖酵解生成，是组蛋白乙酰化的底物[11]。脂肪酸影响乙酰辅酶A水平，从而影响组蛋白乙酰化。一方面，脂肪酸合成以乙酰辅酶A为底物，与组蛋白乙酰化竞争乙酰辅酶A。降低脂肪酸合成，可以增加整体组蛋白乙酰化。另一方面，增加脂肪酸氧化，可增加整体组蛋白乙酰化[12]。脂肪酸结合蛋白4（FABP4）具有增加脂肪酸吸收和向表观遗传调控因子发出调控信号的双重作用，这共同为AML增殖创造了有利环境。从机制上讲，上调FABP4可增加白细胞介素6（IL-6）表达和STAT3磷酸化，导致DNMT1过表达并沉默细胞周期抑制剂p15[13]。相反，抑制DNMT1表达导致AML中FABP4表达增加，这可能是一种代谢表观遗传反馈回路[14]。
AML基因组表观遗传学可在调控免疫细胞亚群的分化、成熟及免疫功能活化方面发挥重要作用，可能影响白血病干细胞和骨髓免疫微环境[15]。NK细胞是人类重要的固有免疫细胞。NK细胞通过激活和抑制性受体的表达来调节免疫功能，在AML患者中激活性受体NKG2D和DNAM-1表达量较低且AML患者外周血NK细胞比例明显减少[16]。因此NK细胞数量减少及功能较弱使AML患者免疫监视及应答能力减弱，肿瘤细胞发生免疫逃逸。DC是目前已知的功能最强的抗原提呈细胞，未成熟的DC具有迁移作用；成熟的DC摄取、加工和提呈抗原，激活初始T细胞，发挥细胞毒性作用，调控免疫应答。白血病源性DC抗原提呈能力减弱，DC成熟受到不同程度抑制，归巢模式异常[17]。DC可通过增加免疫检查点蛋白程序性死亡受体1（PD-1）[18]或修饰吲哚胺2，3-二氧合酶（IDO）等致敏物质抑制免疫功能，发挥免疫逃逸[19]。此外，白血病源性DC可促进调节性T细胞（Treg）的形成，在肿瘤细胞免疫逃逸中发挥作用。Treg特异性CpG低甲基化模式的建立对Treg的发育极为重要。有研究发现[20]，在CD4+ Treg中存在特异性去甲基化区域（TSDR），包括Foxp3、Ctla4、Il2ra（编码CD25）、Ikzf4（编码Eos）和Tnfrs18（编码GITR）的CNS2增强子。其中Foxp3的CNS2区对Foxp3的稳定表达至关重要[21]。HDAC通过促进CD4+ T淋巴细胞Foxp3的表达促进Treg的生成[22]。
阿扎胞苷（AZA）和地西他滨（DAC）均为核苷类似物。AZA既可与DNA结合，也可与RNA结合。AZA在AML细胞系中主要与RNA结合。AZA比DAC对细胞活性的抑制作用更强。高浓度的DAC与DNA结合后可抑制DNA合成，主要表现为细胞毒作用；低浓度DAC可与DNMT共价结合，表现为DNMT降解，从而表现为去甲基化效应，使基因再活化[23]。DAC不与RNA结合参与阻断蛋白质合成过程[24]。细胞毒性化疗主要是激活促凋亡基因从而起到杀死细胞的作用。促凋亡基因的甲基化将减少或抑制细胞凋亡，DNMTi的应用可以增加AML细胞对细胞毒性化疗的敏感性。虽然DNMTi的应用明显改善了患者的预后，但是单靠DNMTi目前还不能治愈AML。
HDACi的化学结构因种类不同而不同，HDACi的效力、药代动力学及选择性抑制靶点也不同[25]。在人类AML中其主要靶点为HDAC。组蛋白去乙酰化，DNA与组蛋白的结合更加紧密，DNA无法与转录因子结合，从而抑制细胞周期、细胞分化、细胞凋亡和肿瘤免疫。体外实验证实HDACi可诱导细胞周期生长阻滞、受损细胞凋亡或自噬性细胞死亡和髓系白血病细胞的分化等[26]。常见的HDACi为伏立诺他、依达拉滨、阿糖胞苷、帕比司他和丙戊酸和西达本胺[27]等。特异性HDACi为改善AML治疗疗效提供新的思路。但特异性HDACi可能由于其他组蛋白修饰酶的功能补偿而降低临床疗效。因此根据肿瘤细胞表观遗传学特征应用个体化抑制剂可能更有助于提高临床疗效。
表观遗传学异常是AML的共同特征。表观遗传学异常与AML细胞代谢及免疫逃逸相关。IDH1、乙酰辅酶A等基因的表观遗传学异常导致肿瘤细胞的代谢微环境发生变化，进而影响细胞的增殖、分化，导致AML的发生及耐药性。表观遗传学在调控免疫细胞亚群的分化、成熟及免疫功能活化方面发挥重要作用。表观遗传学异常还可增加固有免疫细胞表面免疫检查点蛋白的表达。表观遗传学影响骨髓免疫微环境，影响免疫监视、免疫清除功能。因而，针对表观遗传学的代谢及免疫靶向疗法对AML治疗可能有积极的疗效。然而，针对AML代谢相关的治疗以及表观遗传学改变引起的AML代谢和免疫改变相关的治疗尚缺乏，这些治疗领域的空白有待进一步探索。
所有作者均声明不存在利益冲突
