观察CLAG为基础的挽救化疗方案治疗复发难治急性髓系白血病（RR-AML）的疗效及安全性。
回顾性分析南京医科大学第一附属医院2016年4月至2018年4月收治的11例接受以CLAG为基础的挽救化疗方案（克拉屈滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子±米托蒽醌/伊达比星）治疗的RR-AML患者的临床资料。根据患者既往治疗情况，分别联合索拉菲尼、地西他滨、西达苯胺、达沙替尼、伊达比星治疗，观察疗效及不良反应。
11例RR-AML患者中，1例因治疗早期死亡未进行疗效评估，在可评估的10例患者中，完全缓解4例，部分缓解1例，未缓解4例，疾病稳定1例。主要不良反应为骨髓抑制，所有患者均发生4级骨髓抑制，胃肠道反应和肝损伤均为1~2级，可耐受。2例化疗后获得异基因造血干细胞移植机会。4例难治AML患者的中位总生存（OS）时间为4.8个月（3.4~8.7个月），7例复发AML患者的中位OS时间为2.8个月（0.5~6.9个月），两组差异无统计学意义（P=0.375）。
CLAG为基础的挽救化疗方案治疗RR-AML有效，患者耐受性良好，可作为桥接移植的挽救治疗方案。
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急性髓系白血病（AML）是成年人最常见的急性白血病。第1次诱导化疗后60%~90% AML患者可获得完全缓解（CR），10%~40%为难治性AML患者。第1次获得CR的AML患者约70%在CR后第1年复发[1]。而复发难治AML（RR-AML）的5年总生存（OS）率为5%~10%，再次CR率一般不超过30%[2]。RR-AML中国诊疗指南（2017版）[3]及美国国立综合癌症网络（NCCN）2017版AML临床实践指南标准[4]强调患者的个体化治疗，挽救化疗仍是一种重要手段。对于一般情况好、耐受性好的患者，指南推荐选择CLAG为基础的方案（克拉屈滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子±米托蒽醌/伊达比星）作为一线挽救化疗方案。现回顾性分析应用CLAG为基础的挽救化疗方案治疗的11例RR-AML患者，观察其疗效及安全性。
收集南京医科大学第一附属医院2016年4月至2018年4月住院治疗的11例接受CLAG方案为基础的挽救化疗的RR-AML患者。其中男性6例，女性5例，中位年龄57岁（15~69岁）。法、美、英协作组（FAB）分型：M0 1例，M2 3例，M4 1例，M5 5例，慢性粒细胞白血病（CML）急变期1例。原发耐药4例，早期复发5例，晚期复发2例；高危7例，中危4例。随访截至2018年6月。
CLAG方案：克拉屈滨每天5 mg/m2静脉滴注，第1天至第5天；阿糖胞苷1~2 g/m2静脉滴注，第1天至第5天；粒细胞集落刺激因子每天300 μg/m2皮下注射，第0天起，至外周血白细胞计数（WBC）>20×109/L停止。联合治疗用量：地西他滨每天15~20 mg/m2静脉滴注，第1天至第5天；索拉菲尼400 mg/d口服；达沙替尼100 mg/d口服；伊达比星每天6 mg/m2静脉滴注，第1天至第4天；西达苯胺30 mg口服，每周2次；米托蒽醌每天6 mg/m2，静脉滴注，第1、3、5天。化疗过程中常规给予水化、碱化、保护脏器功能、止吐等对症支持治疗。发生感染时给予抗感染治疗。
疗效评估采用NCCN 2017版AML临床实践指南标准，分为CR、部分缓解（PR）、未缓解（NR）、疾病稳定（SD），CR+PR为有效。OS时间定义为自患者入组起至无论何种原因死亡或末次随访的时间。不良反应评价依据美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE）[5]。
采用SPSS 21.0统计学软件分析数据，计量资料用中位数（范围）描述，生存分析采用Kaplan-Meier法，以P<0.05为差异有统计学意义。
11例RR-AML患者中，应用CLAG方案3例，CLAG方案联合地西他滨2例，CLAG方案联合西达苯胺2例，CLAG方案联合索拉菲尼1例，CLAG方案联合达沙替尼1例，CLAG方案联合伊达比星1例，CLAG方案联合米托蒽醌1例。
11例RR-AML患者中，1例因治疗早期死亡未进行疗效评估。可评估的10例患者中，CR 4例，PR 1例，NR 4例，SD 1例。其中例1至例4为难治患者，例1、2、4均为FLT3-ITD突变阳性，且例1同时合并HOX11融合基因。例3为CML转变的AML患者，经达沙替尼+CLAG方案治疗获CR后桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），至截稿前仍无病生存。例5至例11为复发患者，且复发后至少使用1种以上其他方案诱导化疗，未达缓解，再选择以CLAG方案为基础的联合化疗挽救治疗，其中例6为FLT3-ITD突变，例7、11为混合谱系白血病融合基因阳性。例7经CLAG+西达苯胺挽救治疗达CR后桥接allo-HSCT，后因移植并发症死亡。4例难治AML中位OS时间为4.8个月（3.4~8.7个月），7例复发AML中位OS时间为2.8个月（0.5~6.9个月），两组差异无统计学意义（P=0.375）。7例高危AML中位OS时间为4.4个月（2.3~8.7个月），4例中危AML中位OS时间为2.5个月（0.5~6.9个月），两组差异亦无统计学意义（P=0.659）。
CLAG方案最常见的不良反应为血液学不良反应和感染。本组11例患者治疗后均出现4级骨髓抑制。4例CR患者的粒细胞恢复（中性粒细胞0.5×109/L）中位时间为14 d（7~25 d），血小板恢复（血小板计数20×109/L）中位时间为23 d（7~37 d）。11例患者在粒细胞缺乏期均出现发热，其中肺部感染5例，败血症4例，皮肤软组织感染1例，带状疱疹1例，急性中耳炎1例。1例肺部感染患者合并肺泡出血，经抗感染、止血治疗无效死亡，其余患者经积极抗感染治疗后症状和体征消失。其他非血液系统不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、黏膜炎、便秘，给予对症治疗后好转。4例患者化疗期间出现可逆转的肝功能异常，所有患者均无肾损伤。
目前RR-AML患者经标准诱导方案（包括大剂量阿糖胞苷）治疗的CR率仅为10%~20%，1年OS率不到10%，对于一次诱导失败后再诱导的RR-AML患者，其CR率甚至不到1%[6]。获得CR可延长RR-AML患者的OS时间，并且是进行allo-HSCT治疗的重要前提。NCCN指南及中国诊疗指南推荐选择CLAG±米托蒽醌/伊达比星方案作为RR-AML的一线挽救化疗方案。
克拉屈滨是一种人工合成的嘌呤类似物，通过损伤线粒体诱导细胞凋亡，可穿透血脑屏障，对增殖期和非增殖期的细胞均具有杀伤作用，能有效抑制肿瘤生长[7]。还可通过间接抑制DNA甲基化转移酶，消耗甲基供体而发挥去甲基化作用，进而促进细胞凋亡[8]。陈萍萍等[9]将CLAG方案调整剂量，并加入维甲酸、米托蒽醌治疗RR-AML，取得了较好临床效果，总有效率为72.7%。根据本组患者个体差异，采用CLAG方案为基础挽救性治疗11例RR-AML患者，CR 4例，PR 1例。其中7例复发患者接受至少1个疗程传统挽救性化疗方案失败后，二线使用含克拉屈滨方案仍有2例获得CR，为CLAG方案优于传统挽救性治疗方案提供证据。此外，伴FLT3-ITD突变AML患者预后极差，目前常用化疗方案的CR率约50%，复发率高达75%，中位OS时间仅为6~12个月[10]。有研究表明，地西他滨对FLT3-ITD突变的AML细胞株MV4-11有增殖抑制作用[11]。索拉菲尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过与FLT3酪氨酸激酶竞争ATP结合位点从而抑制其活性，下调MAPK信号通路，进一步促进白血病细胞凋亡。本组4例伴FLT3-ITD突变的AML患者，在CLAG方案基础上，2例联合使用地西他滨，1例联合索拉菲尼，1例联合伊达比星，分别获得CR、SD、PR、NR，提示CLAG方案为基础的联合化疗方案治疗伴FLT3-ITD突变患者有效。体外研究表明，小剂量西达苯胺联合化疗可作为RR-AML的有效挽救治疗方案[12]。本组2例复发患者采用CLAG联合西达苯胺作为二线挽救治疗，仍有1例获得CR。Muluneh等[13]报道了CLAG方案与GCLAC方案（氯法拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子）比较的研究结果，两组方案CR率无明显差异，中位OS时间分别为8.4、12.3个月，提出CLAG方案的主要价值是使RR-AML患者CR后获得allo-HSCT的机会。本组例3为CML转变的AML患者，采用CLAG方案联合达沙替尼治疗，获CR后进行了allo-HSCT，至截稿前仍无病生存。
总之，本研究结果显示，CLAG为基础的联合化疗方案对RR-AML疗效明确，总体耐受性良好。复发患者即使二线使用此方案仍可获益，挽救性治疗能使部分患者再次获得缓解，为桥接allo-HSCT提供有利条件。FLT3-ITD突变患者采用此联合治疗可获得较好疗效，去甲基化药物、分子靶向药物的加入也为此类患者提供了更多治疗选择。
所有作者均声明不存在利益冲突
