骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞，以血细胞发育异常、高风险向急性髓系白血病（AML）转化为特征的恶性血液病，约80%患者大于60岁，TP53突变是MDS发病过程中影响预后的独立危险因素，其明显降低MDS缓解率、缩短生存时间，而地西他滨可以改善TP53突变带来的不良预后，使TP53突变的MDS获得较为理想的临床缓解和显著（但不完全）的突变清除。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是否比地西他滨更能让TP53突变的MDS患者获益，尚无定论。我们通过对1例伴TP53突变MDS患者先后行地西他滨治疗及全相合同胞allo-HSCT效果进行分析，以期对TP53突变的MDS患者治疗方案选择做出更深入的探讨。

患者，女性，65岁，因"进行性乏力、面色苍白半个月"于2016年10月26日入我院。查体：神志清，贫血貌，全身浅表淋巴结未触及肿大，胸骨无压痛，肝、脾肋缘下未触及，双下肢无水肿。血常规示：白细胞计数（WBC）2.04 ×10⁹/L，血红蛋白（Hb）55 g/L，血小板计数（Plt）21×10⁹/L。骨髓细胞形态学及病理活组织检查均示MDS伴原始细胞增多Ⅱ型（RAEB-Ⅱ）。骨髓染色体示46，XX[1]；MDS荧光原位杂交（FISH）检测示第5、7、8、20、17号染色体未见异常；血液肿瘤基因突变筛查，其中TP53染色体位置为17p13.1，exon11，转录标本号为NM_000546.5，分析范围exon3~11及其剪接位点（未检测c.97_168、c.376_496）；除了TP53，还检测了ALK、ASXL1、ASXL2、BCL2、BRAF、CALR、CARD11、CBL、CCND1、CD79B、CEBPA、CREBBP、CRLF2、CSF3R、CXCR4、DNMT3A、ETV6等，共58种基因突变。送检标本TP53基因突变阳性（cDNA突变：c.919+1G>A/p.?）。诊断为MDS-RAEB-Ⅱ，国际预后积分系统（IPSS）2分，中危-2伴TP53突变。予地西他滨（每天20 mg/m²，1次/d，第1天至第5天）1个疗程后缓解，再予地西他滨巩固3个疗程，骨髓TP53突变阴性。患者拒绝继续巩固治疗。2017年7月（停止治疗4个月），WT1基因定量检测：62.33%。TP53基因未检测到突变。骨髓细胞形态学及病理活组织检查均示MDS-RAEB-Ⅱ复发。行地西他滨1个疗程再次缓解，再予地西他滨巩固1个疗程。骨髓象仍缓解；骨髓细胞全外显子组测序（WES）基因突变检测：CCNB3、HOXC11、RP1L1和DNAH7等基因突变，TP53突变阴性。其中，CCNB3有1处错义突变（NM_033031）：exon5：c.A2926T：p.N976Y，突变频率23.5%；HOXC11有1处错义突变（NM_014212）：exon1：c.G502A：p.E168K，突变频率接近100%；RP1L1有1处错义突变（NM_018897）：exon23：c.G3787A：p.D1263N和NM_018897：exon 23：c.C3777A：p.S1259R，突变频率接近100%；DNAH7基因有2处错义突变（NM_178857）：exon4：c.G6708T：p.E2236D，突变频率分别为92.9%和78.9%；以上突变可能是患者自身的体细胞突变，但也不排除非肿瘤源性体细胞突变可能，可能与疾病相关。2017年10月行弟供姐全相合造血干细胞移植，移植过程顺利，移植后第11天白细胞、血小板植入，外周血短串联重复序列（STR）检测示完全嵌合状态。移植后第50天骨髓象仍缓解。骨髓WT1定量为74.44%，高表达；骨髓微小残留病（MRD）检测：未见免疫表型明显异常的细胞。全血STR为99.48%，完全嵌合状态。移植后第151天，骨髓象提示：原始幼单核细胞占0.155，考虑复发。予地西他滨+阿糖胞苷+阿柔比星化疗后，骨髓象示原始幼单核细胞占0.29。考虑疾病进展为急性单核细胞白血病。先后予回输供者外周血造血干细胞、阿糖胞苷（0.2 g，1次/d，4 d）等治疗，效果欠佳，因疾病进展、肺部感染于2018年7月1日（移植后第239天）死亡。

TP53突变作为高危预后因素已被写入MDS美国国立综合癌症网络（NCCN）指南2019年，它同时也是多种血液肿瘤预后不良的因素^[1]。Stengel等^[2]发现MDS发生TP53突变率为5%（46/903），无TP53突变、缺失患者（93%，840/903）总生存时间为65个月，有TP53突变的患者总生存期为19个月。可见TP53突变明显缩短了患者的总生存期。本例患者总生存时间21个月，较上述实验报道的19个月略长。

2014年美国血液学会年会MDS方面报道指出对于非移植患者及等待供体移植的相对高危组MDS患者应立即开始去甲基化治疗，直至失效或进展，或找到供者行allo-HSCT。本例为老年高危MDS患者，初始治疗及复发时均经1个疗程地西他滨治疗缓解，因此，5 d地西他滨（每天20 mg/m²）方案作为伴TP53突变的老年MDS患者治疗方案，疗效显著，与国外报道的10 d地西他滨（每天20 mg/m²）方案效果相似^[3]。并且5 d方案骨髓抑制较轻，感染、出血等并发症少，总费用降低，对于体能状态较差的老年TP53突变MDS患者，仍不失为优先选择方案。

目前allo-HSCT仍是唯一可治愈MDS的方法，国外接受移植患者的年龄可以达到65~70岁^[4]。Hata^[5]报道，TP53突变连同复杂核型（CK）独立于临床因素而负面影响移植后患者生存。Bejar等^[6]研究了40种基因突变是否能预示造血干细胞移植MDS患者的预后，结果发现87例MDS患者中TP53突变率为21%，TP53突变与移植后总生存时间缩短、无进展生存时间缩短相关，18例伴TP53突变的MDS患者移植后均死亡，其中15例死亡与疾病进展相关，3例与移植并发症相关，2年复发率达83%。Lindsley等^[7]为研究利用基因突变预测MDS患者行造血干细胞移植的结局，收集了1 514例MDS患者的数据，分析显示19%（289/1 514）MDS患者检测出TP53突变，其移植后3年总生存率20%，中位总生存时间0.7年。TP53突变的不良预后不受预处理方案的强弱影响，并且移植后的总生存时间和年龄无关。本例TP53突变患者移植后总生存时间不足1年，印证了此类患者预后不良。此外，本例患者疾病复发时检出了多个新的突变基因（CCNB3、HOXC11、RP1L1和DNAH7等），可能与疾病相关，但目前这些突变在MDS中报道及研究尚少；在其他血液肿瘤中见部分报道，如CCNB3基因的突变在急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和急性早幼粒细胞白血病（APL）中有一定检出率，HOXC11基因突变在B-ALL中也常被检测到，在B-ALL中发现一些RP1L1基因突变体存在，DNAH7基因突变在多发性骨髓瘤、外周T细胞淋巴瘤等肿瘤样本中有一定的检出率。WT1基因在移植前高表达，移植后缓解期仍呈上升趋势，提示克隆演变可能是本例患者移植后短时间内复发的原因，这些基因和MDS的发病关系并不明确，有待进一步研究。

此外，移植后的MDS患者是否需要用地西他滨维持治疗目前国内外仍无定论，有报道^[8]指出，将allo-HSCT后完全缓解的17例AML和5例MDS患者，在移植后第50天到第100天间开始不同剂量地西他滨（每天5、7.5、10、15 mg/m²，5 d）维持治疗，每6周为1个周期，最长8个周期。AML患者中，8例仍完全缓解中，9例死亡；MDS患者中，4例完全缓解，1例因移植物抗宿主病死亡。剂量10 mg/m²、每6周1次、持续5 d似乎是最佳剂量。而TP53突变的MDS患者移植后是否需要地西他滨维持治疗，尚鲜见文献报道。

总之，伴TP53突变MDS老年患者预后差，可应用地西他滨5 d方案诱导缓解并巩固治疗，但缓解时间不长，allo-HSCT对预后的改善也很有限，是否以地西他滨维持治疗以降低复发风险尚在摸索；WT1高表达提示预后不良，监测WT1表达水平对移植效果的评估可能有着重要的意义。