伯基特淋巴瘤（BL）是一种起源于B细胞生发中心且具有高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），分为地方性、散发性和免疫缺陷相关性三类。其特征是c-myc易位到Ig位点的高活性转录区引起的c-myc表达失调，最终导致细胞过度增殖和肿瘤快速发展。但单独的myc失调不足以阐明BL的发病机制和疾病进展。近年来，随着分子生物学技术的发展，对BL致癌机制有了更深入的研究，有望为BL的临床诊断及新型靶向治疗药物的研发提供理论基础。
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伯基特淋巴瘤（BL）是一种起源于B细胞生发中心且具有高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），分为地方性、散发性和免疫缺陷相关性三类[1]。地方性BL（eBL）主要发生在中非一带，散发性BL（sBL）占西欧和美国所有淋巴瘤的1%~2%，而免疫缺陷相关性BL在人类免疫缺陷病毒（HIV）患者中较常见[2]。国内偶有sBL病例报道，多数患者表现为迅速增大的肿块，eBL可侵犯颌面部，多发于腹部[2]。其发生、发展与myc失调、PI3K-AKT信号通路异常激活密切相关。近年来随着分子生物学技术的发展，对BL致癌机制有了更深入的研究，有望为BL的临床诊断及药物研发提供理论依据。文章将对BL发病机制的研究新进展进行综述。
EBV与BL发生、发展密切相关[3]，近期研究进一步阐释了EBV诱导BL发展的分子机制。EBV核抗原1（EBNA1）是EBV感染后最先表达的潜伏期蛋白之一，通过控制附加体复制和病毒转录参与维持病毒的潜伏感染，与细胞凋亡抵抗密切相关。Wang等[4]研究发现EBNA1蛋白与其下游靶点Vav1相互作用，抑制促凋亡蛋白BIM的表达，反转myc失调所致的细胞凋亡。EBNA2是潜伏期表达的另一核心抗原，对淋巴细胞转化过程至关重要，不仅可激活病毒的启动子，还可通过一些转录因子，如造血转录因子PU.1，反式激活多种细胞的基因启动子。泛素C末端水解酶L1的激活便依赖于转录因子PU.1，其在BL中高表达，在myc诱导的小鼠肿瘤模型中发挥重要作用[5]。
EBV编码的潜伏膜蛋白1（LMP1）在许多恶性肿瘤的发病机制中起着极其重要的作用，除了在EBV感染的细胞中发挥作用，还可通过细胞外囊泡（EV）从细胞中释放，并在内吞了LMP1修饰的EV的细胞中诱导相似的细胞反应。LMP1修饰的EV可增强细胞增殖、迁移和侵袭，改变肿瘤微环境并促进EBV相关肿瘤的发展[6]。虽然LMP1一直被认为是B淋巴细胞转化为B淋巴母细胞系过程中的重要因素，但近期在小鼠模型中的研究结果提示LMP1并不是必需的，而且LMP1在B细胞EBV感染早期表达量低[7]。
EBV LMP2A在B细胞淋巴瘤小鼠模型中可模拟宿主B细胞受体的信号通路，以此维持B细胞存活；并与只表达人myc的小鼠相比，人myc和LMP2A共表达的小鼠的B细胞淋巴瘤进展更迅速[8]。Fish等[9]报道在转基因小鼠模型中，LMP2A通过增强myc表达和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子p27kip1的降解而促进G1~S期转换与B细胞增生，并通过逃逸p53信号通路而抑制myc介导的B细胞凋亡，从而使myc驱动的淋巴瘤进展迅速。
最新研究通过应用CRISPR/Cas9技术，发现在EBV阳性的BL中EBV更多的是扮演抗凋亡角色，通过调控相关的关键肿瘤蛋白碱性亮氨酸拉链转录因子ATF样蛋白（BATF）和干扰素调节因子4（IRF4）使BIM表达沉默和myc功能激活[10]。
先前国外已在BL中鉴定出一些高频突变的基因，包括TCF3、ID3、CCND3、GNA13、RET、PIK3R1和SWI/SNF基因的ARID1A和SMARCA4。近期收集32例中国BL病例组织，经聚合酶链反应扩增部分DNA片段后进行Sanger测序，亦发现ID3、TCF3、myc基因的重现性突变，突变率分别为35.5%，18.8%和50.0%。其中TCF3基因突变位点c.2202G>Cp.L569V和myc基因突变位点c.1070A>G p.G182D均为首次报道[11]。在BL中，TCF3基因的激活性突变促进淋巴细胞增殖，ID3基因沉默突变则对TCF3抑制作用减弱[11]。
近期多项研究表明eBL与sBL的基因突变存在些许差异。Abate等[12]对来自乌干达的20例eBL病例标本进行了RNA-Seq检测，与已发表的sBL数据相比，eBL中检测到的ID3和TCF3突变频率较低。同时研究人员经层次聚类分析发现TCF3信号转导在EBV阴性病例中更活跃，这对PI3K途径的激活至关重要；而在EBV阳性病例中可通过LMP2A激活PI3K途径，进而推测在eBL中LMP2A激活PI3K信号通路是TCF3/ID3突变的一种替代机制。Amato等[13]经RNA-Seq技术分析了收集的37例BL病例样本，亦出现相似的结果。
经高强度化疗后，约10%~40%的BL患者复发，且复发后难以治愈。为进一步探索BL的复发机制，Wever等[14]于2018年首次报道了复发BL患者的基因图谱，并在复发病例中检测到先前未在BL中报道过的基因突变，如IKBKB、NRAS、SIRT4、ZFP36L1和ZFP36L2。IKBKB对核转录因子（NF-κB）的激活起重要调控作用；NRAS通过MEK/ERK途径可控制基因转录和细胞周期进程，与细胞增殖相关；SIRT4在DNA损伤时抑制谷氨酰胺代谢，有助于DNA的修复，其缺失将导致基因组不稳定和促进肿瘤形成；ZFP36L1和ZFP36L2则在B细胞发育过程中调控细胞周期进程。在复发BL病例中亦发生涉及耐药的基因突变：野生型TP53损失加重，其突变已被证明可促进肿瘤形成，并通过阻断DNA损伤应答途径造成化疗抵抗；ALDH3A1突变导致其编码的乙醛脱氢酶高表达，促进细胞增殖并诱导对烷化剂如环磷酰胺的抵抗。这些数据提示了在复发BL中激活了除PI3K-AKT-mTOR信号转导之外的存活途径，并推测耐药相关基因的突变与复发BL的不良预后密切相关[14]。Penther等[15]研究发现FANCM基因无义突变亦可能与BL的异常复发有关。
近年来又报道了一些新发现的BL中存在的基因突变。转录因子FOXO1是保守的FOXO家族成员，在BL中频发突变[16]。PI3K/AKT信号通路可通过磷酸化FOXO1使其由细胞核转运至细胞质，导致其转录活性下降。但突变的FOXO1可避免AKT介导的磷酸化，使其充分发挥促增殖和抗凋亡活性，并规避了PI3K和FOXO1之间的激活互斥性[16]。Penther等[15]首次发现并报道了BL中检测到的PIK3CD基因E1021K位点突变，其编码的p110δ蛋白是PI3K家族蛋白的一个催化亚基。PIK3CD基因功能激活突变导致PI3K通路异常活化，提示其可能有助于BL发生、发展。
DNA甲基化是DNA化学修饰的一种形式，在不改变DNA序列的前提下改变遗传表现，是表观遗传学修饰方式之一，可受DNA甲基化转移酶（DNMT）调节。异常的DNA甲基化常为恶性肿瘤的重要特征。全基因组甲基化测序表明，与正常B细胞相比，BL全基因组处于低甲基化水平，但是在CpGs岛屿的甲基化水平比正常B细胞高[17]。现有研究证实DNMT1和DNMT3B在BL细胞系和临床标本中过表达，经染色质免疫沉淀分析表明DNMT1和DNMT3B是myc的直接转录靶点。在DNMT3B敲低后，多种肿瘤抑制基因表达增加，包括CDKN2B（p15INK4b），CDKN2A（p16INK4a）、CDKN2D（p19INK4d）和CDKN1A（p21CIP1）[18]。
miRNA是一类能够在转录后水平调节基因表达的miRNA，能调控细胞生长、分化和凋亡，其失调可能是淋巴瘤形成的重要因素。Robaina等[19]指出miR-17-92基因簇中miR-17和miR-20a与BIM表达高度相关，抑制miR-17可导致BIM表达增强，提示miR-17-92基因簇过表达可导致BL中的凋亡抑制。Zhang等[20]报道与人B淋巴细胞OCI-LY1相比，miR-150在BL细胞系中的表达量下调，可通过靶向LMO4蛋白来抑制细胞增殖并促进BL恶化。miR-4728可抑制BL细胞增殖，通过抑制MAPK信号通路发挥抑癌作用，Wang等[21]研究发现miR-4728在BL中下调，促进BL进一步发展。BL中下调的miR-28主要通过负调节MAD2L1和BAG1表达而影响细胞的增殖与凋亡，MAD2L1过表达导致染色体不稳定和细胞周期G1期阻滞；BAG1则抵制BL细胞凋亡[22]。miR-29可调节促癌途径的多种关键蛋白表达，涉及细胞周期调节，细胞凋亡抑制和DNA甲基化等方面，其失调与BL发展密切相关[23]。
EBV编码的miRNA在BL的发展中发挥重要作用。Zhou等[24]研究证明EBV编码的miRNA BART-6-3p可与miR-142协同降低抑癌基因PTEN的表达，促进细胞增殖。Murer等[25]在人源化NSG小鼠的研究表明缺乏miRNA的EBV感染能力减弱，影响受感染细胞的增殖能力，并且提示miRNA与EBV介导的免疫逃逸密切相关。
lncRNA是长度大于200个核苷酸的非编码RNA，在多种癌症类型中异常表达。Doose等[26]研究证实在myc阳性的BL中有13个差异表达的lncRNA，其中的myc相关的lncRNA（MINCR）显示与myc表达密切相关。经RNA干扰后进行基因表达差异分析，提示MINCR控制细胞周期相关基因如AURKA，AURKB和CDT1表达来调节细胞周期进程。且这三种基因的启动子区均富含myc的结合位点，推测MINCR可参与调控myc的转录进程[26]。浆细胞瘤可变易位基因1（PVT1）位于人类染色体8q24.21区域，Tseng等[27]研究表明PVT1可调控myc蛋白的表达，在小鼠模型中与myc协同促进肿瘤发生。
综上所述，虽已从基因突变，EBV感染和表观遗传修饰等多个方面初步了解BL发生的分子机制，但其发病机制仍未阐明。为更有效地诊断治疗，BL发病机制的研究还有待深入。
所有作者均声明不存在利益冲突
