急性白血病是一类起源于造血干细胞的恶性增殖性疾病，具有分子学和临床异质性。急性白血病的治疗主要以化疗及造血干细胞移植为主，近年来靶向治疗的发展明显改善了患者预后。文章对中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）在急性白血病发病机制、诊断及治疗研究中所做的部分工作进行了回顾。
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急性白血病（AL）是一类造血系统的恶性克隆性疾病，主要表现为骨髓、外周血及其他组织中的异常克隆细胞增殖和分化，并破坏正常造血。AL作为常见的血液恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和死亡率。随着分子生物学、测序技术及生物信息学的发展，对AL的发病机制及生物特征多样性的认识更加深入；而在此基础上，进一步完善了危险度分层、预后评估及治疗方案的改进。在传统化疗及造血干细胞移植的基础上，基于发病机制的分子药物靶向治疗以及细胞免疫治疗的蓬勃发展使部分类型的白血病的疗效发生了显著改善。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）（以下简称"血研所"）作为我国国家级科研型血液病专业医疗机构，自1957年成立以来，为我国血液病的防治做出了巨大的贡献，在AL的发病机制、预后分层研究、"中国特色"的化疗方案的制订以及具有自主知识产权的免疫治疗细胞研发等方面做了大量工作，取得了卓越的成就，现将部分成果回顾总结如下。
1959年，血研所杨崇礼教授等通过分析建院两年来收集的127例白血病，首次通过简单的瑞特染色方法定义了一种新的白血病类型，即亚急性粒细胞白血病。该类白血病的病程介于急性和慢性粒细胞白血病之间；一般以贫血为首发症状，此后出现明显的出血和发热；肝脾大较轻，易出现髓外浸润，特别是神经系统的浸润。更重要的是，骨髓中幼粒细胞比例明显增多，以异常的中性中幼粒细胞为主。按照法、美、英协作组（FAB）分型原则将亚急性粒细胞白血病定义为AML-M2b，这一类型白血病的发现比国外早了12年[1]。
进一步的研究发现，大部分亚急性粒细胞白血病患者伴t（8；21），并形成AML1-ETO融合基因。王建祥教授团队对AML1-ETO融合基因导致白血病的发生机制进行了深入研究。发现AML1-ETO融合蛋白的ETO部分可以募集转录抑制复合物，包括N-CoR、mSin3A及组蛋白去乙酰化酶（HDAC），导致AML1调控的造血分化相关基因的表达受到阻止，抑制了造血细胞正常发育，形成了前白血病状态[2]。HDAC抑制剂苯丁酸钠可诱导AML1-ETO白血病细胞的分化和凋亡[3]。后续研究发现AML1短型变异剪接体AML1a可抑制AML1的功能，从而导致白血病的发生[4]。随后研究进一步发现AML1-ETO可抑制pig7的表达；在AML1-ETO白血病中外源性表达pig7，可诱导白血病细胞分化凋亡，并增强对化疗的敏感性[5,6]。这一系列发现对于AML1-ETO白血病发病机制的研究具有重要意义。
对于另一类AML，即急性早幼粒细胞白血病（APL），也有新的发现。在约98%的APL患者中存在PML-RARα融合基因，但与此同时RARα也可与其他的基因形成融合基因。2013年，王建祥教授团队在Blood上首次报道了1例APL患者携带t（3；17）（q26；q21）、t（7；17）（q11.2；q21）复杂染色体重排，形成了TBLR1-RARα融合基因[7]。TBLR1-RARα融合蛋白可形成同源二聚体，进而募集转录抑制复合物，从而抑制RARα调控基因的转录。而用全反式维甲酸（ATRA）处理后，TBLR1-RARα蛋白及其相应的转录抑制复合物可被降解，导致RARα靶基因激活，诱导细胞分化，从而阐明了此类型APL对ATRA的治疗反应[7]。TBLR1-RARα是当时国内外报道的第10种RARα相关融合基因。
血研所自成立以来就十分重视中西医结合治疗血液病的探索与实践。1966年，血研所相关专家认为CML为肝实证，可采取"泻肝经实火"治则，用"当归芦荟丸"治疗。1966年至1975年间，共69例CML患者纳入研究，通过一系列临床研究与动物实验，证实靛玉红是中药复方当归芦荟丸治疗CML的有效成分。1977年至1978年间，血研所相关专家继续探索了靛玉红的疗效，25例CML患者纳入研究，结果显示其中48%的患者达到完全缓解（CR），36%的患者达到部分缓解。这是国内外首次关于靛玉红治疗白血病的报道，具有独创性。与传统的化疗药物马利兰相比，靛玉红临床疗效可靠，不良反应轻，且对骨髓和免疫系统无明显的抑制作用。靛玉红治疗CML的良好效果使其一经报道就受到了国内外学者的广泛关注，人们对其作用机制展开了大量研究，推动了中西医结合治疗白血病的发展[8]。
除了将具有中国特色的治疗方案靛玉红应用于CML治疗外，血研所率先探索了我国特色的三尖杉酯碱类生物碱在AML治疗中的作用。诱导治疗是AML治疗的第一步，国际上最通用的AML诱导缓解治疗方案为以蒽环类药物[柔红霉素（DNR）、去甲氧柔红霉素]与阿糖胞苷（Ara-C）联合的DA（3+7）方案。三尖杉酯碱类生物碱是从三尖杉属植物中分离的，是具有中国特色的细胞毒性生物碱，并且价格低廉。从20世纪80年代开始，血研所率先探索将三尖杉酯碱类生物碱[三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱（HHT）]应用到AML的化疗中。1983年，血研所相关专家设计了HA方案，即HHT与Ara-C联合治疗AML，并与国际上通用的DA方案进行随机平行、交叉对比治疗的比较。研究发现，1987年至1990年间，HA方案的CR率为75.0%，DA方案为78.4%；HA方案的5年生存率为46.9%，DA方案为45.2%；两方案CR率和5年生存率相比差异无统计学意义。这表明HA方案可作为一线药物代替蒽环类药物，确立了HA方案在国内AML化疗中一线方案的地位。
由于HHT与DNR无明显的交叉耐药性，并且HA方案及DA方案都显示出了较好的疗效。因此，从1991年开始，血研所开始探索HHT、Ara-C、DNR三药联合的HAD方案，结果显示CR率为86%，疗效较前进一步提高[9]。1996起，开始探索以HA方案为基础的三药联合化疗方案（HAD、HAM、HAA和HAE）对原发初治AML的诱导治疗效果，结果显示，使用HAD、HAM、HAA方案患者的CR率可达到85%以上，而HAE方案的CR率为45%，进一步证实HAD、HAM、HAA方案均可使成年AML患者取得可喜的诱导疗效[10]。2008年再次报道了196例初诊病例，予HAD、HAM的三药联合诱导治疗，CR率为78.1%，再次验证了HAD、HAM方案对于初诊成年AML患者的诱导治疗效果[11]。
随着国外AML治疗相关随机临床试验的进展，越来越多的研究表明AML患者对Ara-C存在剂量-效应关系，大剂量Ara-C可以明显延长患者的生存期，但是与此同时，化疗相关不良反应发生率及病死率也相应提高。在借鉴国外经验的基础上，结合我国实情，2002年王建祥教授团队开始对HAD方案进行改进，将诱导治疗中的Ara-C调整为中剂量，拟探索适合我国AML患者诱导的最佳Ara-C剂量。2005年根据前期治疗的21例患者分析得出，采用中剂量诱导的初诊AML患者诱导CR率为81%[12]。2009年又进一步报道了87例病例，CR率达到92%[13]，疗效较标准Ara-C方案进一步提高，再次验证了采用中剂量Ara-C的HAD诱导方案安全有效。
从20世纪80年代至今，血研所对AML的治疗坚持不断地进行探索改进，提出了HA方案以及以HA方案为基础的HAD、HAM、HAA方案，并验证其是成年人AML的有效诱导治疗方案，HHT可作为一线药物替代蒽环类药物；在此基础上，采用中大剂量的Ara-C可进一步提高CR率。这些具有中国特色且价格低廉的高三尖杉酯碱系列化疗方案有效提高了我国AML患者的生存率。
诱导期方案的选择十分重要，而诱导治疗中早期治疗反应对于预后判断及后期治疗的选择也十分重要。血研所通过临床研究得出，对于诱导缓解治疗期间的AML患者常规在化疗前、化疗第7天，化疗后白细胞计数最低时及下一疗程开始前进行骨髓穿刺，可以根据骨髓检查结果调整化疗用药，通过骨髓抑制期幼稚细胞比例判断预后，并且可根据骨髓增生程度、幼稚细胞比例结合患者临床反应制订下一步的治疗方案[14]。
缓解后巩固强化的剂量和周期影响AML患者的生存期，秘营昌教授团队通过比较患者缓解后接受巩固治疗<6个疗程和≥6个疗程的数据表明，治疗<6个疗程患者的中位生存期及3、5年无病生存（DFS）率均较≥6个疗程者差；缓解后治疗≥6个疗程和≥8个疗程患者的生存情况则差异无统计学意义；在此基础上，结合国外研究结果，提出缓解后治疗以8个疗程以上为佳，有条件者应坚持12个月的治疗[15]。
20世纪80年代，陈璋等研制出近200株人类单克隆抗体杂交瘤细胞株，获得国际人类白细胞分化抗原协作组以CD命名60余类，包括CD19、CD33等；2002年，血研所建立了基因工程抗体技术平台，研制了一批具有序列特异性的单链抗体（包括CD19scFv、CD33scFV等）。部分ALL患者对化疗反应差，预后欠佳；其原因可能是共刺激分子CD80在ALL细胞上表达较低，因此细胞毒性T细胞无法识别及杀伤白血病细胞。王建祥教授团队应用实验室前期构建并表达的融合蛋白CD19scFv/CD80，用CD19scFv使CD80表达于B-ALL细胞上，继而激活细胞毒性T细胞，使其可有效杀伤白血病细胞[16]。
随着国外嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法的出现，特别是CD19 CAR-T治疗的应用，许多复发难治ALL患者得到缓解。王建祥教授团队在前期研究的基础上，研制出了具有自主知识产权的CD19-CAR-T及CD33 CAR-T细胞[17,18]，并进行了成果转让，开展了ALL及淋巴瘤患者CAR-T注册临床研究，取得了显著成效。他们进一步研发了针对CD20、CD22、CD123、FLT3、BCMA等多靶点的CAR-T细胞[19,20]，并开展了CAR-NK研发等[21]。
血研所成立60余年来，在奠定新中国血液学学科体系的基础上，不断完善急性白血病的发病机制、诊疗规范；并加强新药、新治疗技术的推广。上述关于白血病发病机制、治疗方案的探索只是血研所治疗经验的一部分；这些宝贵的治疗经验在国内得到不同程度推广。然而在此过程中，我们也认识到我国急性白血病的诊疗也面临着一些问题，例如诊断模式相对滞后，治疗体系不够规范，新的诊疗技术缺乏相应标准，白血病的流行病学研究基本空白。针对这些问题，首先，我们将利用人工智能及单细胞测序等前沿技术，进一步完善急性白血病的形态学、免疫学、遗传学、分子学（MICM）的综合诊断体系；其次，我们将进一步开展回顾性临床研究及前瞻性多中心临床研究，在建立急性白血病数据库的基础上，规范诊疗指南，优化诊疗路径和治疗体系，并且推动新药的临床应用；再者，在急性白血病治疗技术革新的背景下，我们将推动治疗前沿技术的临床转化，特别是进一步开展自主知识产权的CAR-T、CAR-NK免疫治疗，推动细胞治疗新技术的临床应用和规范引领。
所有作者均声明不存在利益冲突
