泛素偶联雌激素受体降解（CUE）结构域包含蛋白是新近发现的含CUE结构域的泛素结合蛋白，在肿瘤形成、转移及耐药中均起着重要作用。已有研究显示，CUE结构域包含蛋白1（CUEDC1）与肿瘤淋巴转移有关，而CUEDC2通过调控细胞周期及信号通路活性参与实体肿瘤及白血病的发生、发展过程。文章对CUE结构域包含蛋白的结构及其在实体肿瘤和白血病发生、发展、转移及耐药中的有关功能的研究进展进行综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
泛素偶联雌激素受体降解（CUE）结构域是一个中度保守的，约由40个氨基酸残基构成的泛素结合结构域，能通过两个间隔的α螺旋和泛素蛋白结合，在各种真核细胞蛋白质中，其分布很广泛，且可对单泛素化和多泛素化有效的识别[1]。相关研究结果表明CUE结构域在多生理功能各异的蛋白中都有一定的表达，研究表明含这种类型的结构域基因和靶蛋白降解密切相关，且在一些细胞生物活动调节方面起着一定调控作用[2]。CUE结构域包含蛋白（CUEDC）是一种含有泛素结合结构域CUE的蛋白质分子，包括CUEDC1和CUEDC2，现对其结构和有关功能进行综述。
CUEDC1由386个氨基酸组成，位于人17号染色体，研究显示CUEDC1的氨基酸序列在不同种族是高度保守的，从人类到小鼠、大鼠他们的氨基酸序列相似并且拥有相同的CUE结构域，提示CUEDC1的作用发挥和CUE结构域存在一定的相关性[3]。CUEDC2起初在人10号染色体中检测到，化学研究结果显示，其结构较为复杂全长为864 bp，编码200个氨基酸[4]；CUEDC2相对分子质量为32×103，第144位附近的氨基酸序列中含有CUE结构域，此蛋白的分布范围很广，在人体大部分组织、器官中均有表达[5]。
Lopes等[6]研究发现，在乳腺癌患者中，CUEDC1的表达和乳腺癌细胞的雌激素受体α（ERα）表达呈正相关，CUEDC1能促进乳腺癌细胞的增殖，并被视作ERα的功能性靶基因，在乳腺癌细胞中CUEDC1的表达受到CUEDC1转录增强子（CUTE）的调控，这种调控作用对ERα介导的乳腺癌细胞增殖至关重要。雌激素可通过刺激ERα，引起ER构象改变，诱导各种与细胞生长有关的基因表达增高，促进肿瘤细胞的增殖，导致乳腺癌等恶性肿瘤的发生、发展，早期研究仅以ERα为研究对象，证实其表达缺失或突变与乳腺癌预后不良有关[7]；目前ERβ与乳腺癌的关系成为新的研究热点，是乳腺癌内分泌治疗的新靶点[8]。
本实验室前期研究证实CUEDC1基因在急性白血病细胞株中普遍表达，且上调CUEDC1表达后可促进白血病细胞增殖、抑制其凋亡并可促进白血病克隆形成，导致DNA合成期细胞比例显著增加[9]。本实验室前期研究发现，在急性髓系白血病（AML）细胞中上调CUEDC1表达，可降低细胞对高三尖杉酯碱及阿糖胞苷的灵敏度，但具体作用机制有待进一步研究。ERβ在AML的发生、发展和耐药形成过程中起重要作用。有研究发现在AML中，ERβ是香叶木素（diosmetin）的作用靶点，ERβ表达赋予白血病细胞灵敏度，研究证实高表达ERβ的患者的AML细胞对diosmetin是敏感的，而低表达ERβ的AML细胞对diosmetin的敏感差，此研究强调了ERβ作为AML潜在靶向治疗新型治疗策略[10]。
已有研究表明转化生长因子-β（TGF-β）-SMAD信号通路在肿瘤的发生、转移发挥了很重要作用，目前与此相关的研究已经有很多，一些学者通过双荧光报告系统进行检测发现，过表达CUEDC1可对SMAD转录活性起到一定抑制作用，且抑制水平和CUEDC1的转染剂量存在相关性，进一步研究还发现人源CUEDC1可对小鼠胚胎成纤维细胞TGF-β-SMAD通路产生抑制[3]，研究认为CUEDC1调节肿瘤的作用可能和此通路相关。
目前研究表明，CUEDC2是新发现的细胞周期调节因子及信号通路调控蛋白[4]，在很多肿瘤疾病的发生和生理过程中发挥重要作用，受到越来越多的关注。
ER和孕激素受体（PR）属于有重要调节作用的转录因子，其可和配体激素结合调自体的转录性，且对很多靶基因的表达，起到调节作用据此影响了细胞的各种生理活动[11]，相关研究发现CUEDC2参与了PR及ER信号通路的调节过程中，其可影响二者的转录活性，对乳腺癌细胞有一定抑制作用[5]，目前ERβ与乳腺癌的关系成为新的研究热点，是乳腺癌内分泌治疗的新靶点[8]。
Li等[12]研究表明，CUEDC2在胶质瘤组织和胶质瘤细胞系中的表达低于正常组织和腹腔积液细胞，RNAi下调内源性CUEDC2在胶质瘤U251细胞株中的表达，促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和胶质瘤神经球的形成，而过表达CUEDC2则表现出相反的作用；进一步研究表明，过表达CUEDC2抑制磷酸化STAT3（p-STAT3）的活化和核易位，但干扰CUEDC2表达后，p-STAT3水平升高，此外，CUEDC2表达对核转录因子-κB（NF-κB）的活化有抑制作用。此研究表明，CUEDC2在胶质瘤中的表达降低导致转录因子STAT3和NF-κB信号通路的激活，这可能与胶质瘤的致瘤性有关。Wang等[13]在卵巢浆液性癌中检测到CUEDC2的表达，且CUEDC2表达水平和病理分级有一定的相关性，肿瘤分化差则对应的病理分级越高，此蛋白的表达水平提高，则可判断出CUEDC2和卵巢浆液性癌的发展存在密切的关系，且对患者以后有明显的影响。有研究发现CUEDC2在肺腺癌细胞系和肺腺癌组织中的mRNA和蛋白表达水平均较低。低表达水平的CUEDC2与肺腺癌患者较短的生存时间相关，CUEDC2的表达水平与肿瘤T分级、肿瘤大小相关；多因素分析表明，CUEDC2表达水平是肺腺癌患者的独立预后指标，CUEDC2抑制增殖与PI3K/AKT通路失活、诱导p21和下调cyclin D1有关；此研究结果表明，CUEDC2表达的减少导致肺腺癌肿瘤的生长，导致临床预后不良[14]。Gong等[15]通过共免疫沉淀法证实了CUEDC2与热休克蛋白70（HSP70）在体内的相互作用，通过细胞内荧光素酶重折叠实验证明，CUEDC2能抑制HSP70的伴侣蛋白活性，其结果表明HSP70是一种新型的CUEDC2相互作用蛋白，提示CUEDC2在调节HSP70介导的应激反应中发挥重要作用。
目前国内外关于CUEDC2在血液系统中的研究相对较少。伊马替尼目前在慢性髓系白血病（CML）治疗领域被广泛的应用，也是一种很有疗效的靶向BCR-ABL激酶抑制剂，对大多数CML患者均有较好的疗效，伴随其临床应用经验的积累，其耐药性的机制研究开始受到关注，CML治疗失败的主要原因和其耐药性有关[16]，此研究发现，在CML患者骨髓单个核细胞中检测到CUEDC2的表达水平很高，且表达量与CML患者分期存在一定相关性，且慢性期患者中的CUEDC2明显高于加速期和急变期患者；CML系K562中CUEDC2表达水平较高于伊马替尼耐药细胞系K562/G01的，而在K562中敲低CUEDC2表达后，对应的耐药性也提高，这种细胞过表达CUEDC2则耐药性明显的降低，在K562/G01细胞株中NF-κB信号通路也持续的处于活性状态，据此也可判断出CUEDC2在提高CML患者对伊马替尼药敏性方面，可能通过激活此通路实现的。
本课题组[17]前期研究表明CUEDC2在人的AML和急性淋巴细胞白血病（ALL）原代细胞和细胞系中表达下调，而在健康人的骨髓细胞中表达较高，在体外上调CUEDC2的表达可抑制白血病细胞株KG-1、MOLT-4细胞株的增殖；下调CUEDC2的表达可促进HEL细胞的增殖，提示其在白血病的发生、发展中可能发挥一定的作用；研究还证实CUEDC2基因通过调控SOCS1的蛋白质泛素化降解、调节JAK1-STAT3信号通路以及NF-κB通路的活性，从而参与LSC的干性维持及白血病细胞生物学行为的调控。
综上所述，CUE结构域包含蛋白受到越来越多的关注，尤其是CUEDC2在实体瘤及白血病的发生、发展中的作用以及其对于JAK1-STAT3、NF-κB信号通路的调控功能，受到广泛关注，且CUEDC2在不同肿瘤中发挥耐药作用及对疾病的预后作用也有所不同，这些尚需深入探讨，并进一步研究其相关机制。对于CUEDC1，人们知之甚少，其在肿瘤及白血病发生、发展中的作用，特别是对于JAK1-STAT3信号通路以及ER的调控及其机制、在急性白血病的危险度分层等方面的作用尚待深入研究[18,19]。总之，对CUE结构域包含蛋白深入研究，将有助于进一步认识实体肿瘤及白血病发病的机制，为实体肿瘤及白血病预后判断以及治疗方案的选择提供依据。
所有作者均声明不存在利益冲突
