套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性B细胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%~8%。目前国际对于MCL在生物学行为、诊断标准、治疗原则等方面已有较多研究和报道。但由于其侵袭性较高，在预后判断、治疗方面仍然有许多问题有待解决。文章对MCL的疾病概况进行介绍，同时对于临床上尚未解决问题的最新进展进行阐述。
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套细胞淋巴瘤（MCL）是一种B细胞淋巴瘤亚类，世界卫生组织（WHO）分类将MCL定义为一种独特的淋巴瘤亚型，被称为侵袭性淋巴瘤[1]。典型MCL形态由小到中等大小的形态单一的淋巴细胞构成[2]。MCL患者的中位年龄在60岁左右，初诊患者多在确诊时已为Ⅳ期，临床表现为广泛的淋巴结病变、血液和骨髓转移、脾大[3]，可表现为全血细胞减少或白细胞增多[4]。其他涉及MCL的结外部位包括胃肠道、结肠，肝脏、Waldeyer's环、皮肤、泪腺和中枢神经系统[5]。
美国的一项研究将MCL的诊断时间划分为两段（2000年至2006年、2007年至2013年）。结果表明，MCL的发病率在2007年至2013年期间有了显著增长，主要是老年患者发病率的增高。其次，在2007年至2013年期间，整个人群的5年相对生存率有了显著增长，尤其是在65岁以下的患者和Ⅳ期患者中[6]。发病率的增高可能源于临床诊断水平的提升，而老年患者发病率的增加可能源于未知的环境中基因毒性暴露或者组群效应。2007年至2013年的RSR-5显著增加的主要原因，可能是由于利妥昔单抗的引入[7]、诱导方案强化治疗[8,9]及新型药物的出现，如硼替佐米、来那度胺等[10,11,12]。除了利妥昔单抗和新型药物，造血干细胞移植可能使得MCL患者的生存率有所提高[8,9,13]。
MCL的诊断通过对淋巴结、组织、骨髓进行活组织检查，典型的MCL常由形态单一、小到中等大小淋巴细胞构成，核不规则，染色质浓聚，核仁不明显，胞质较少[14]。常规染色体核型分析或荧光原位杂交（FISH）检出t（11；14）（q13；q32）异常亦可诊断MCL[15]。这种易位导致正常淋巴细胞中不表达的cyclin D1异常表达，少数cyclin D1阴性的MCL患者cyclin D2、cyclin D3异常表达。如果组织形态学特征符合典型MCL表现，但cyclin D1和t（11；14）（q13；q32）均阴性，则应该检测SOX11，SOX11在其他类型的惰性B细胞淋巴瘤中不表达，故其阳性对MCL具有一定特异性，是这部分MCL患者的重要诊断指标[16]。MCL的免疫表型特征为CD201、CD51、cyclin D1阳性、CD10和bcl-6阴性[14]。代表细胞增殖指数的Ki-67阳性率是MCL的最主要生物学预后指标。其他的生物学指标包括细胞遗传学异常如del 16p或TP53突变[17]。临床诊断MCL时还需完善分期检查，包括血液检查、骨髓检查（流式细胞检测免疫表型）、全身CT或PET-CT检查，如果有症状还可考虑内镜检查，如果是母细胞型建议检查脑脊液排除中枢神经系统累及。MCL主要分型包括：经典型MCL，呈侵袭性，占绝大部分；白血病样非淋巴结性MCL，呈惰性；ISMCN、cyclin D1阳性的B细胞局限于滤泡套区的内套层，未达到MCL诊断标准，可呈播散性表现，但很少出现进展[16]。
MCL由于其预后差，因此鉴别诊断非常重要。特别需要与慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘带淋巴瘤（MZL）鉴别。细胞及骨髓组织形态上MCL细胞中等大小，核边缘明显不规则或有切迹，类似于生发中心的中心细胞。少数形态学亚型类似原始细胞或者多形细胞，必须与PLL、急性淋巴细胞白血病（ALL）鉴别。极少数形态学类似CLL细胞，甚至免疫表型为CD5+ CD23+，故cyclin D1阳性或t（11；14）至关重要。免疫表型MCL表达成熟B细胞相关抗原，同时表达CD5和cyclin D1，CD10、CD23（25%弱阳性）和bcl-6常阴性。CD20、CD79b和sIg表达比CLL强，且CD23阴性和FMC7阳性，可以与CLL相鉴别。此外，CD11c在MCL常阴性，也有助于与CLL相鉴别（1/3的CLL患者CD11c阳性）[18]。通过系统的FCM免疫表型分析结合细胞遗传学及分子生物学检测结果可以对B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）进行诊断与鉴别诊断[18]。
由于国际预后指数（IPI）对于MCL患者不完全适用，专家制定了为MCL量身定制的MCL国际预后指数（MIPI）[19]，主要包括年龄、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、乳酸脱氢酶（LDH）及白细胞计数等指标，将患者分为3组：MIPI低风险组未达到中位总生存（OS）时间，MIPI中度风险组中位OS时间为51个月，MIPI高危组中位OS时间为29个月[19]。该指数现已得到其他组的验证，23为简化评分，后续又推出了简化版的MIPI评分。而更重要的是，独立于MIPI评分的Ki-67指标被证明对于患者预后判断具有重要意义[20]。
对于早期无症状的惰性MCL患者，可以选择观察等待。不列颠哥伦比亚癌症研究中心报道了440例初诊患者，患者被确诊到初次治疗的观察时间从5个月到79个月不等（平均等待时间是35个月），结果证明延迟治疗的患者的中位OS时间明显高于即刻治疗组的患者（72.0个月比52.5个月，P=0.041）。该研究结果提示部分初诊的MCL患者选择观察等待，不但可减少其治疗的痛苦，而且对患者总体预后并无影响[21]。适合观察等待的初诊MCL患者具有一定特征：（1）Ki-67<30%；（2）最大肿瘤直径<3 cm；（3）LDH和β2微球蛋白正常；（4）没有B症状；（5）组织学上没有母细胞性、多形性表现[22]。
研究证明高强度的一线MCL治疗可以一次性清除肿瘤细胞，减少复发的概率和耐药细胞的产生。目前报道生存期最长的≤65岁的状态良好的MCL临床研究是来自于美国MD安德森癌症中心的一项Ⅱ期临床研究，中位OS时间达10.7年。而北欧淋巴瘤协作组一项研究认为年龄≤65岁，体能状态良好的MCL患者应进行强化免疫化疗+自体造血干细胞移植（ASCT）[23]。传统的RCHOP及BR方案属于非强化治疗。而强化疗方案包括大剂量阿糖胞苷化疗诱导+ ASCT支持下大剂量化疗巩固或利妥昔单抗联合大剂量CVAD方案（环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松）与R-MA方案（利妥昔单抗联合甲氨蝶呤+阿糖胞苷交替方案）。强化化疗方案相比于RCHOP和BR方案（利妥昔单抗+苯达莫司汀）明显延长无进展生存（PFS）时间，如R-HCVAD方案3年PFS率为58%；RCHOP+HDT/ASCR（自体干细胞抑制支持下强化疗）3年PFS率为56%；RHCVAD+HDT/ASCR组3年PFS率为55%，而单纯的RCHOP方案3年PFS率仅为18%[24]。R-maxi-CHOP方案（利妥昔单抗联合大剂量环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松）/HDAC（大剂量阿糖胞苷）和RCHOP/DHAP，均可获得近7年的PFS时间。R-HyperCAVD/MA方案可以通过改善完全缓解（CR）和微小残留病灶（MRD）的状态获得更深的缓解，这将转化为更佳的PFS/TTF。但有研究提示该方案移植动员率低，39%~64%的患者因不良反应终止治疗，且后续多发性骨髓瘤/急性粒细胞白血病（MM/AML）继发肿瘤的发生率为2%~5%[25]；2014年北欧淋巴瘤协作组一项入组1 389例患者的真实世界数据研究表明，对于>65岁的老年患者，73%的患者接受了系统性的一线治疗，一线治疗方案多样，但大多患者采用RCHOP方案治疗。虽然ASCT是独立的预后因素（HR=0.59；95% CI 0.42~0.82；P=0.002），但老年患者大多不能耐受强化疗方案，因此移植率低，并也因此降低了疗效。而多因素分析表示利妥昔单抗同样是重要的独立预后因素（HR=0.68；95% CI 0.54~0.85；P=0.001），利妥昔单抗作为一线用药在国内已成为共识。对于联合用药方案，该研究显示，CVP方案疗效差于CHOP方案（HR=52.34；95% CI 1.32~4.14；P=0.003）及Nordic MCL2方案（即强化免疫化疗联合ASCT）（HR=0.55；95% CI 0.37~0.83；P=0.004），甚至弱于苯丁酸氮芥（HR=2.34；95% CI 1.32~4.14；P=0.003）[26]，因此不推荐CVP作为一线治疗方案。目前一线强化疗方案联合ASCT虽然可以明显延长复发时间，但目前MCL仍被认为是不可治愈的疾病，更好的一线治疗方案仍需探索。
MCL的中位诊断年龄是65岁。对于老年患者，治疗方案应根据患者所具有的危险因素而调整。美国艾布拉姆森癌症中心报道了38例61~75岁MCL患者，其中21例接受RCHOP+ ASCT方案，7例接受Hyper CVAD/MA+ASCT方案，38例患者治疗后全部达到CR。中位PFS时间为3.2年，中位OS时间为6年。两组方案疗效及不良反应相似，无ASCT相关死亡发生。另有Ⅱ期临床试验在20例初治老年患者中验证了R-BAC方案（利妥昔单抗+苯达莫司汀+阿糖胞苷800 mg/m2，连续3 d）的疗效，客观缓解率（ORR）达100%，CR率达95%，但血液学不良反应发生率高，其中5例发生3~4级治疗相关感染。另一项多中心研究将阿糖胞苷的用量减至500 mg/m2，血液学不良反应减少，且CR率仍91%，51%患者达到骨髓MRD阴性。因此阿糖胞苷500 mg是相对安全高效的选择[26,27,28]。
而对于身体状况较差及治疗意愿不强烈的老年患者应该以控制疾病发展为主要治疗目标。BR方案（利妥昔单抗+苯达莫司汀）及RCHOP方案均可用于这部分老年患者。一项开放的多中心Ⅲ期随机对照临床试验比较了2003年至2008年老年患者接受这两种方案后的疗效及不良反应，其中94例为MCL，其余420例为其他惰性淋巴瘤。结果显示，BR方案患者的CR率高于RCHOP方案组（40%比30%，P=0.021）。两组方案OS未见明显差别，然而BR组患者发生3~4级白细胞减少（P<0.01）和中性粒细胞减少（P<0.01）的比例较低。BR组感染发生率也明显降低[29]。威斯康星州肿瘤网络研究发表了硼替佐米联合改良版R-HyperCVAD即VCR-CVAD用于治疗48~74岁的患者，其中60%的患者MIPI评分为中高危。与未加入硼替佐米的的改良R-HyperCVAD方案相比，ORR及CR率均明显提高（ORR：90%比77%；CR率：77%比64%）。加入硼替佐米方案可以提高10%患者的3年PFS率及OS率，其疗效甚至可以与其他更密集型治疗方案相比[30]。浙江大学医学院进行了一项纳入了121例无法进行干细胞移植的东亚MCL患者的Ⅲ期临床研究，研究用硼替佐米代替CHOP方案（VR-CAP）中的长春新碱是否能够提高疗效。结果发现VR-CAP方案将中位PFS时间从13.9个月延长至28.6个月，CR率提高16%，CR持续时间延长至30个月[31]。虽然硼替佐米是会增加治疗相关不良反应，但所致不良反应可以在临床上得到较好控制。总体来说，年龄是MCL治疗预后的一个重要分层条件，如何进一步研发更加高效低毒的新药或新的方案是目前亟待解决的问题。
虽然MCL治疗中增加了很多效果不错的新药，但仍然存在一些问题，我们应继续寻找单药使用的最佳时机，探讨联合方案是否能提高疗效以及合适的应用时机，以便更好地指导临床实践，造福更多患者。
所有作者均声明不存在利益冲突
