BCR-ABL p210融合基因最早在慢性粒细胞白血病（CML）中被发现，是CML最重要的分子标志物。但随着检测技术的发展，20%~30%成年人急性淋巴细胞白血病（ALL）及2%~10%儿童ALL中也检测到BCR-ABL p210融合基因^[1]。近年来在急性髓系白血病（AML）中也发现了它的存在，但是非常罕见，至截稿前所检索到的文献中都是病例报道。我们诊断1例费城染色体阳性（Ph⁺）/BCR-ABL⁺ AML（M₂型），现报道如下，并进行相关文献复习。

患者，男性，49岁，因发热、头痛伴乏力半个月于2019年4月20日入院。患者于10 d前无诱因出现发热，最高体温39.7 ℃，伴畏寒、头疼、乏力，同时伴有胸闷气促，活动后明显，发病初至当地医院就诊。查血常规示：白细胞计数（WBC）46×10⁹/L，单核细胞（M）0.23，血小板计数（Plt）56×10⁹/L，血红蛋白（Hb）98 g/L。进一步行骨髓细胞学检查提示AML-M_2a。白血病免疫分型示：骨髓标本，CD45/SS设门，CD45弱表达，低、中SS原始细胞群占非红有核细胞系60%，cCD3、cCD79a均阴性，呈髓系表达。骨髓活组织检查示：骨髓增生极度活跃，结合免疫组织化学结果考虑AML。免疫组织化学示：CD3（少量+），CD20（少量+），CD34（50%+），CD235a（+），MPO（+）。AML-ETO融合基因阴性；染色体检测示：46，XY。患者为进一步治疗遂来我院。入院后查血常规示：WBC 55.29×10⁹/L，M 0.23，淋巴细胞（L）0.61，Plt 38×10⁹/L，Hb 88 g/L；生化检查示：乳酸脱氢酶（LDH）824 U/L。于4月22日起予以IA方案化疗，具体为依达比星10 mg第1天至第3天，阿糖胞苷0.1 g第1天至第7天，化疗后度过骨髓抑制期。5月13日复查血常规示：WBC 5.7×10⁹/L，M 0.10，L 0.52，Plt 537×10⁹/L，Hb 99 g/L；生化检查示：LDH 257 U/L，尿酸484.9 μmol/L。骨髓涂片结果示：骨髓增生活跃，原始粒细胞0.02，巨核系及红系造血均活跃，提示原发病经化疗后达完全缓解。骨髓微小残留病（MRD）检测结果示：异常髓系原始细胞占有核细胞的1.3%，提示存在少量白血病细胞残留。AML-ETO融合基因阴性；染色体检测示：46，XY。5月18日再行IA方案化疗1次，期间予以腰椎穿刺鞘内化疗1次，度过骨髓抑制期后出院。

2019年6月17日患者因乏力伴发热再次入院，复查血常规示：WBC 81.1×10⁹/L，Plt 79×10⁹/L，Hb 126 g/L，M 0.66；生化检查示：尿酸471.1 μmol/L，LDH 1 023 U/L；骨髓涂片示：骨髓增生极度活跃，原始粒细胞占0.37；免疫分型示：CD34（+），CD117（+），HLA-DR（+），CD13（+），CD33（+），CD38（+），CD7（+），CD56（+/-），异常髓系原始细胞占有核细胞的41.7%，提示原发病复发。于6月19日再次予以加大剂量IA方案化疗1次。治疗后AML-ETO融合基因阴性，CEBPA、NPM1、FLT3、c-kit基因均未发生突变。BCR-ABL p210融合基因阳性，占137.726%；染色体检测示：46，XY，add（9）（q22），del（9）（q13q22）[30]，所分析的分裂象中均存在一条9号染色体长臂部分带纹缺失。荧光原位杂交（FISH）检测BCR-ABL融合基因示：500个细胞中阴性细胞413个（82.6%），融合阳性细胞83个；融合模式分别为：2R1G1F占3%，1R2G1F占3.2%，1R1G1F占2%，2R2G1F占8.4%，1R1G2F占0.8%，提示BCR-ABL融合阳性，但未检测到t（9；22）（q34，q11），提示存在隐匿性异常可能。结合患者病情提示：AML-M_2a复发，伴BCR-ABL p210融合基因阳性，遂予以伊马替尼400 mg/d口服。7月4日再次复查骨髓涂片示：骨髓增生极度活跃，原始粒细胞0.36，早幼粒细胞0.09，遂再次在伊马替尼400 mg/d口服治疗基础上予以中剂量阿糖胞苷化疗1次。7月29日复查骨髓MRD示：CD34（+），CD13（+），CD117（+），HLA-DR（+），CD33（+），CD38（+），CD7（+），CD56（+/-），异常髓系原始细胞占有核细胞的27.8%；AML-ETO融合基因阴性，CEBPA、NPM1、FLT3、c-kit基因均未发生突变。BCR-ABL p210融合基因阳性，占29.84%；染色体检查示：46，XY，add（9）（q22），del（9）（q13q22）[23]，所分析的分裂象中均存在一条9号染色体长臂部分带纹被未知来源片段取代，另一条9号染色体长臂部分带纹缺失。FISH检测BCR-ABL示：以2R2G1F信号为主，提示存在t（9；22）易位导致的BCR-ABL融合基因。8月15日骨髓涂片示：原始粒细胞0.09；MRD示残留白血病细胞占8.674%，提示原发病经化疗后达部分缓解。染色体检测示：40-47，XY，add（9）（q22）（23），del（9）（q13）[4]，+der（22）t（9；22）（q34；q11）[2][cp23]，提示所分析的23个分裂象中均存在一条9号染色体长臂部分带纹被未知来源片段取代，4个分裂象存在另一条9号染色体长臂部分带纹缺失，其中2个分裂象存在费城小体，提示复杂核型异常。遂再次在伊马替尼口服治疗基础上予高三尖杉酯碱联合中剂量阿糖胞苷化疗1次。8月28日复查骨髓涂片示：原始粒细胞0.53；MRD示残留白血病细胞占76.312%，伴CD7和CD19表达；BCR-ABL p210融合基因阳性，占117.521%。患者原发病在获得短暂部分缓解后再次复发，至截稿前仍在治疗中。

BCR-ABL融合基因是由9号染色体q34上的ABL基因片段易位至22号染色体q11上的断裂点簇集区（BCR），从而形成具有酪氨酸激酶活性BCR-ABL融合蛋白^[2]。由于断裂点不一，BCR-ABL融合基因及其mRNA和蛋白产物呈多样性，m-型（e1a2）、M-型（b2a2/b3a2或e13a2/e14a2）和u型（e19a2）分别翻译成p190、p210、p230融合蛋白，其融合蛋白具有酪氨酸激酶活性，可以改变细胞多种蛋白质酪氨酸磷酸化水平和细胞微丝蛋白的功能，进一步扰乱细胞内正常信号转导途径，使得细胞失去对周围环境的反应性，抑制细胞凋亡的发生。

BCR-ABL融合基因可见于95%以上的CML患者中，且主要以p210融合蛋白为主；20%~30%成年人ALL中亦可检测到，另外在2%~5%儿童ALL和1%~2% AML患者中也能被检测到^[3]。随着分子生物学的发展，除了上述3种常见类型外，还有一些少见类型的报道^[2,4]。尽管人们逐渐发现BCR-ABL融合基因也可在AML中表达，但只有少数报道^[5]。对于初诊法、美、英（FAB）协作组分型为AML的Ph⁺/BCR-ABL⁺白血病是诊断为AML还是CML急粒变的问题，目前尚未有统一定论，主要是这类急性白血病发病率极低，还没有大数据研究。随着研究的深入，人们逐渐认识到BCR-ABL⁺ AML与CML急粒变具有完全不同的特征，前者均有髓系抗原表达，如表达CD34，提示恶性克隆起源于早期多能干/祖细胞阶段。因此将Ph⁺/BCR-ABL⁺ AML定义为：无CML慢性期和加速期病史，无明显脾大，初诊FAB分型为AML，流式细胞术检测为髓系抗原表达，也可能合并有淋巴系统抗原的表达；无CML急变时血液及骨髓特征，细胞遗传学和分子生物学检测存在Ph和（或）BCR-ABL融合基因；缓解时无CML慢性期的临床特点，并且经诱导治疗后正常核型的出现较CML急变时更为常见。

蔡文治等^[6]研究发现Ph⁺/BCR-ABL⁺ AML患者FAB分型以M₂为主，12例患者中M₂ 4例，M₄ 3例，主要表达p210型融合蛋白（9例）。研究还发现这群白血病患者外周血及骨髓中嗜碱粒细胞比例、巨核细胞数均低于典型CML急粒变患者。这些都是Ph⁺/BCR-ABL⁺ AML不同于CML急粒变的表现，因此在2014年美国国立综合癌症网络（NCCN）及2017年中国成年人AML诊疗指南中均将其列为一类新的急性白血病，并将t（9；22）及BCR-ABL列入AML预后不良因素^[7]。费新红等^[8]报道12例Ph⁺/BCR-ABL⁺ AML患者，有10例检测到Ph，部分患者同时伴有复杂染色体核型异常或与正常核型染色体共存，所有患者均检测到BCR-ABL融合基因阳性。对于这类患者的治疗目前尚无统一标准的治疗手段，酪氨酸激酶抑制剂联合化疗达缓解后，如条件允许尽早进行异基因造血干细胞移植，是目前比较认可的一种治疗手段^[9,10]，但依然缺乏大数据研究。

本例患者因条件所限，首次诊断AML-M₂时未进行BCR-ABL融合基因检测，但染色体检测提示为正常男性核型染色体，没有检测到Ph。经过1个疗程IA方案化疗后，复查骨髓细胞学提示原发病达完全缓解。连续2个疗程IA方案治疗病情一直稳定，但到第3个疗程化疗前出现白细胞极度升高，复查骨髓提示原发病复发。并发现BCR-ABL p210融合基因阳性（高达137.726%），经多次多种方法检测均发现有涉及9号染色体的复杂异常，并最终发现同时合并Ph⁺。经第3次IA方案及第4次中剂量阿糖胞苷化疗后，病情一直不能缓解，BCR-ABL p210持续维持高水平，直到第5次高三尖杉酯碱联合中剂量阿糖胞苷化疗基础上加用伊马替尼口服后，经复查骨髓达到部分缓解，但随即又再次复发。提示这类白血病对常规化疗药物治疗效果差，伊马替尼可以改善疗效，提高缓解率，但维持时间不长。本例患者在化疗达完全缓解后立即出现短期复发，与BCR-ABL p210融合基因及Ph有很大关系。关于该患者在疾病初期为正常核型，在治疗过程中出现Ph及BCR-ABL p210融合基因的原因，尚需进一步探讨。我们认为可能在疾病诊断初期，Ph⁺/BCR-ABL⁺克隆含量非常少，不能被常规手段检测到；在前期化疗过程中，所用药物主要是针对普通类型AML，这类药物杀灭了常规不含Ph⁺/BCR-ABL⁺的克隆，但对Ph⁺/BCR-ABL⁺克隆的白血病细胞疗效差，导致这一部分恶性克隆逃过了常规化疗，进而导致疾病复发。另外，在治疗过程中是否也存在克隆演变也是需要进一步探讨的问题，我们假设在疾病初期患者体内确实不存在这类白血病细胞克隆，但在化疗打击下，为了逃避打击，肿瘤细胞发生新的突变，而出现类似于淋巴瘤的"双打击""三打击"学说，这些尚不清楚，需要更多的研究证实。另外，在CML患者中伊马替尼的疗效显著，大多数患者BCR-ABL p210融合基因呈直线下降趋势，但是其在Ph⁺/BCR-ABL⁺ AML患者中疗效却差强人意，原因还有待进一步探讨。

总之，Ph⁺/BCR-ABL⁺ AML临床罕见，在白血病的诊治过程中，全面的基因、染色体筛查非常重要，不仅为白血病的预后提供重要信息，也能及时发现一些特殊类型白血病。目前，Ph⁺/BCR-ABL⁺仍被认为是AML预后不良标志，但由于发病率极低，最佳治疗方法尚未确定，也很难评估酪氨酸激酶抑制剂在改善预后方面的作用，需要积累更多的经验。