20世纪80年代以来，AML的阿糖胞苷联合柔红霉素"7+3"诱导化疗方案已经成为标准方案。SWOG试验分析了1980年以来接受"7+3"方案治疗的患者从第一次CR（CR1）或从CR1复发后的生存时间是否发生了变化^[5]。纳入了5组随机分配的1 247例患者，年龄65岁以下，1组为1980年至1989年招募的患者，2组为1990年至1999年招募的患者，1组为2000年至2009年招募的患者，1组为2010年后招募的患者，1980年至1989年、1990年至1999年阿糖胞苷和柔红霉素的剂量分别为200 mg/m²和45 mg/m²，2000年至2009年分别为100 mg/m²和60 mg/m²，在2010年后为200 mg/m²和90 mg/m²。患者OS率有了显著提高。此外，获得CR1并持续2年的患者比例从中位数58%提高到96%。CR1后前2年复发的患者中，复发后至少生存1年的患者比例从32%提高到52%。在过去的40年中，即使考虑了患者特征的差异，在65岁以下患者中，CR1持续时间和复发后的生存率都有所增加。这也获益于造血干细胞移植（HSCT）的推广应用或更好的支持治疗。无论如何，复发后更长的生存期提示在评估AML新疗法时，无事件生存（EFS）的分析应与OS的分析相辅相成。

HMA治疗老年AML患者虽然疗效有限，但事实上已成为标准治疗。关于DEC和AZA哪个单药疗效更好的问题，DACO-16研究中接受DEC治疗患者的中位OS时间为7.7个月，AML-001研究中接受AZA治疗患者的中位OS时间为10.4个月。关于HMA临床获益的证据有限，尚缺乏直接比较AZA和DEC的证据。SEER数据库的一项研究分析了2 263例老年AML患者，中位年龄77岁，接受AZA和DEC治疗的患者分别为1 154例和1 111例，给予中位3个周期治疗。中位OS时间为7.1个月（AZA）和8.2个月（DEC），1、2年OS率分别为34%和9.4%（AZA）、34%和13.7%（DEC）。尽管DEC似乎比AZA更有OS优势，但绝对差值很小。大多数患者未完成>4个周期HMA治疗，这表明基于HMA的联合新药疗法具有更短的缓解时间，可能有助于改善这一类难治患者的预后^[6]。

RELAZA2试验研究了高危血液学复发风险骨髓增生异常综合征（MDS）、AML患者微小残留病（MRD）监测下AZA抢先治疗情况^[7]。纳入166例MDS、AML患者，MRD监测中位时间110 d，25%（41/166）血液学CR患者MRD阳性。所有MRD阳性患者均接受6个周期AZA抢先治疗以预防血液学复发，随后根据MRD反应情况接受额外18个月AZA维持治疗。开始MRD监测下治疗6个月后，41例患者中25例仍处于CR（61%，95%CI 45%~76%，P<0.001）,15例（37%）患者在中位AZA治疗3个周期后血液学复发。19例（46%）患者AZA抢先治疗后MRD水平下降至设定阈值以下，6例（15%）患者始终未复发。MRD监测下治疗6个月后，21例（51%）患者继续接受中位6个周期的后续AZA治疗。最终，21例患者中6例（29%）血液学复发，但复发时间明显延迟，中位复发时间为自MRD监测后320 d（219~375 d）。自MRD监测下的抢先治疗开始后，中位随访9个月，12个月的OS率和无进展生存（PFS）率分别为94%和44%。

Qoless AZA-Amle试验给出了AZA在老年AML患者缓解后治疗中的结果^[8]。54例老年AML患者缓解后按1∶1随机分配至AZA治疗组和最佳支持治疗（BSC）组，中位随访9.9个月，随机分组后2年，无一例患者死亡。BSC组21例患者复发[中位无病生存（DFS）时间为9个月]，AZA组18例患者复发（中位DFS时间为11个月）（P=0.33）。因素校正显示仅年龄（P=0.02）影响了AZA对DFS的影响，而细胞遗传学因素（P=0.84）、MRD（P=0.97）以及血小板计数（P=0.47）均无影响。按年龄分层后，在>73岁患者中，AZA组DFS获益明显（P=0.008），而在<65岁（P=0.65）及65~73岁（P=0.66）患者中无明显差异。随机分组后5年，所有患者均生存。BSC组23例患者复发（中位DFS时间为9个月），AZA组20例患者复发（中位DFS时间为11个月）。与分组后2年相似，仅年龄对两组患者DFS有影响（P=0.01），在>73岁患者中，AZA组DFS获益明显（P= 0.007）。患者诊断时生命质量（QOL）评分较低，随机分组治疗后显著提高，体能状态明显改善。AZA组和BSC组的QOL无明显差异。

QUAZAR AML-001（NCT 01757535）是一项国际随机双盲安慰剂（PBO）对照研究，472例患者中位年龄68岁（55~86岁），强诱导化疗（IC）后第1次缓解期间采用CC-486（口服去甲基化药物）作为维持治疗，此次报告的是该研究的主要结果^[9]。纳入患者为新发或继发性AML，细胞遗传学中危或高危，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤3分，IC后首次获得CR或血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）伴或不伴巩固化疗，不适合HSCT。获得CR/CRi的4个月内，患者按1∶1随机分入CC-486 300 mg组或PBO组。中位随访41.2个月，CC-486组的OS时间较PBO组延长，分别为24.7、14.8个月（P=0.000 9）；CC-486组的无复发生存（RFS）时间较PBO组延长，分别为10.2、4.8个月（P=0.000 1）。无论基线细胞遗传学风险、巩固治疗周期数还是CR/CRi状态，CC-486组的OS和RFS获益保持不变，而且CC-486并未对总的健康相关生命质量产生不利影响，安全性可管理。

FLT3-ITD突变是AML中最常见的突变，并与不良预后相关。索拉非尼是FLT3抑制剂，可改善治疗效果，但它的应答取决于共同发生的突变谱。同时发生的突变会影响FLT3-ITD的临床意义，其中具有NUP98-NSD1融合和（或）WT1突变的FLT3-ITD表现特别差，而与ITD等位基因频率（AR）无关。鉴于FLT3-ITD与WT1和NUP98-NSD1之间存在明显的重叠，一项研究分析了这些共同存在的变体是否可调节对FLT3-1的反应^[10]。结果显示索拉非尼改善了HAR ITD⁺/WT1⁺患者的预后，然而，索拉非尼未能改善NUP98-NSD1⁺患者的预后。由于在HAR FLT3-ITD⁺患者中研究了FLT3抑制剂的加入，因此评估其对具有其他致癌基因突变患者的影响，对于确定哪些患者将从该策略中获益最大至关重要。

关于FLT3抑制剂quizartinib（Q）的Quantum-R试验研究了FLT3-ITD突变的复发难治AML在接受Q或挽救性化疗（SC）后进行HSCT的临床预后，结果显示，相对于SC而言，Q改善了生存率。Q+SC汇总分析显示，在进行异基因HSCT前，HSCT患者的生存率高于未移植患者，而细胞遗传学CR（CRc）的患者生存时间更长。HSCT后恢复使用Q与更好的生存结果相关并且是可以耐受的^[11]。另一项研究分析了共突变和FLT3-ITD变异等位基因频率（VAF）对复发难治AML对Q或SC反应的影响。尽管IDH1/2mut患者的CRc率相对较低，但与Quantum-R的SC相比，该组以及NPM1wt的患者从Q中获得了最大的OS获益。CEBPA突变与高CRc率和相对较长的中位OS相关，而与治疗方案无关。Q与SC相比，具有NPM1mut的患者的CRc率更高，但是与NPM1wt相比，这并不意味着两臂的生存期更长。挽救治疗时，FLT3-ITD的等位基因负担较高，与中位OS相对较差有关。相对于SC，Q提高了高FLT3-ITD VAF患者的生存率^[12]。

olutasidenib（FT-2102）是一种IDH1m抑制剂，一项Ⅰ期剂量递增和扩展研究对比了单药和与AZA合用的诱导深临床缓解及突变清除率的情况，研究共入组78例伴IDH1突变的新诊断及复发难治AML患者，分成olutasidenib单药（SA）组及olutasidenib联合AZA（COMBO）组。结果显示，COMBO组治疗耐受性良好。SA组和COMBO组的总反应率（ORR）分别为39%和54%，CR率分别为15%和23%。48例复发难治AML患者中，SA组和COMBO组的中位生存时间分别为8.7、12.1个月，ORR分别为41%、46%；17例新诊断AML患者中，SA组和COMBO组中位生存时间分别为8.8个月和未达到。在有治疗反应的AML患者中，IDH1突变清除率下降[突变频率<1%患者比例为40%（10/25），在疾病稳定患者中为50%（3/6）]^[13]。

enasidenib（ENA，AG-221）是口服的小分子突变IDH2（mIDH2）抑制剂。一项正在进行的Ⅱ期随机研究的中期结果显示，对于新诊断的伴IDH2突变的AML患者，ENA联合AZA与单药AZA相比可改善CR和总体反应^[14]。研究入组患者为不能耐受高强度化疗的伴IDH2突变的ECOG评分≤2分的新诊断成年AML患者，按2∶1随机分配至ENA+AZA组（68例）或AZA单药组（33例）。ENA+AZA组的中位年龄74岁（62~85岁），AZA组的中位年龄75岁（57~85岁）。结果显示联合治疗安全性及耐受性良好，较AZA单药治疗可显著提高ORR（68%比42%，P=0.015 5）和CR率（50%比12%，P=0.000 2）。

DEC10-VEN研究了bcl-2抑制剂维奈托克（VEN）联合10 d DEC和VEN治疗老年、复发难治和高危亚组AML患者分子亚群和耐药模式的情况^[15]。结果显示DEC10-VEN治疗后持续CR、CRi、MLFS的患者与难治或复发的患者相比，NPM1和DNA甲基化途径（DNMT3A、TET2、IDH1/2）的突变比例要高得多。与持续CR、CRi、MLFS的患者相比，DEC10-VEN复发或难治患者的N/KRASmut、ASXL1mut和TP53mut的发生率更高。TP53mut与多变量分析中较差的OS相关（HR=2.9，95%CI 1.4~5.7，P=0.003）。在DEC10-VEN中添加FLT3抑制剂是安全的，并且可能会改善FLT3mut患者的缓解率。NPM1和DNA甲基化途径的突变与更持久的应答相关，而ASXL1、RAS和TP53的突变与难治或复发相关。一项开放标签的Ⅰ_B期研究（NCT02670044）评估了不适合化疗的老年复发难治AML患者使用VEN联合idasanutlin（idasa，MDM2抑制剂）的安全性、耐受性和初步疗效^[16]。VEN+idasa 49例，中位年龄为72岁（62~93岁）。所有剂量的抗白血病反应[CR+CR伴不完全血液学缓解（CRp）+CRi+PR+MLFS]率为41%。Ⅱ期推荐剂量（RP2D）的两个VEN 600 mg队列中，抗白血病反应率为50%（CR+CRp+CRi率为29%）。CR+CRp+CRi+PR的中位时间为1.4个月（1~3个月），中位缓解时间（CR+CRp+CRi）为4.9个月（0.6~9.7个月）。所有患者和600 mg VEN队列的中位OS时间分别为4.4、5.7个月，中位随访时间3.4个月（0.03~18个月）。CR+CRp+CRi的患者中45%（5/11）实现了MRD阴性（<0.1%），安全性好。老年患者中，与低甲基化剂联合低剂量阿糖胞苷使用具有良好的疗效。为了提高适应性AML患者的缓解率和生存率，一项Ⅰ_B、Ⅱ期研究评估了VEN联合FLAG-IDA治疗新诊断或复发难治AML患者的效果。中位治疗周期数为2个（1~4个）。VEN 400 mg口服14 d在Ⅱ期剂量扩展研究中被证明是安全的。23例复发难治患者中有17例（74%）达到了CR/CRi[12例CR，5例CRi，包括3例CR伴部分血液学恢复（CRh）和2例CRp]。12例（52%）患者的MRD阴性。15例在1个周期后获得最佳缓解。在缓解者中，接受异基因HSCT的患者9例，2例继续接受研究，3例复发。中位随访时间为5个月，中位DOR未达到，OS时间为7.1个月。11例新诊断患者中，9例CR，1例CRh，均为MRD阴性：3例进行了异基因HSCT，而7例仍在积极治疗中。DOR和OS未评估。缓解的患者显示出更高的细胞凋亡引发能力，如通过BH3谱分析对Bid、PUMA和Bim肽的去极化作用显示^[17]。

一项研究表明FLAG联合吉姆单抗（FLAG-GO）方案比FLAG联合伊达比星（FLAG-Ida）导致核心结合因子AML的分子反应和RFS率更高^[18]。纳入从2007年至2018年162例新诊断为CBF-AML的患者，中位年龄49岁（19~78岁，>65岁15%）。所有患者中95%获得CR。中位随访6.5年，5年OS率71%，RFS率75%。接受FLAG-GO治疗患者的RFS率为87%，FLAG-Ida方案为68%（P=0.02）。KIT（P=0.6）或任何激酶突变（KIT、RAS或FLT3）（P=0.8）的存在均不影响RFS。融合转录比率从诱导结束时降低3 log（P=0.01）到所有治疗结束时降低（P=0.001）。FLAG-GO方案而非细胞遗传学亚组与融合转录本的降低有关。到中期巩固期，接受FLAG-GO治疗的患者中有76%的融合转录水平降低至<0.01，优于FLAG-Ida方案（P=0.002）。

通过免疫检查点（ICP）相互作用介导的免疫监视丧失被认为是包括AML和HR-MDS在内的癌症发展的关键步骤。AZA可促进对肿瘤细胞的免疫识别，并可能增加ICP分子的表达，因此抗PD-L1 durvalumab与AZA联合使用可阻断PD-L1 ICP增强抗肿瘤活性并改善临床疗效。一项大型的Ⅱ期研究（NCT02775903）评估了HR-MDS或AML患者中AZA+durvalumab与单药AZA的疗效和安全性^[19]。总共纳入213例，MDS 84例和AML 129例，分成AZA+durvalumab组（A组）和单药AZA组（B组）。在两个队列中，各治疗组之间的ORR差异均无统计学意义。在MDS组中，A、B组中位OS时间分别为11.6、16.7个月，PFS时间分别为8.7、8.6个月。在AML队列中，A、B组中位OS时间为13.0、14.4个月，PFS时间为8.1、7.2个月。最常见（≥15%）不良反应是血液学和胃肠道不良反应。在所有治疗组和队列的治疗1个周期结束时，AZA诱导了总体低甲基化以及PD-L1和PD-L2基因位点的局部低甲基化的相似趋势。在治疗3个周期结束时，在MDS患者骨髓粒细胞和单核细胞上以及在AML骨髓单核细胞上观察到PD-L1的表面表达增加，但PD-L2的表面表达没有增加，但在髓母细胞中未检测到增加。

一项多中心Ⅱ期研究观察了AZA联合帕博利珠单抗（pembrolizumab，PD-1的单克隆抗体）治疗复发难治AML和新诊断老年AML患者^[20]。该研究为分两组，队列1为复发难治AML，队列2为新诊断老年（≥65岁）AML及不适合或不愿意接受高强度化疗患者。安全性分析显示两组患者均耐受性良好。队列1共入组37例患者，29例（78%）完成了2个周期及以上治疗，并且可以进行疗效评估，其中4例（14%）获得了CR（包括2例CRi），1例（4%）PR，4例（14%）血象提升（HI），7例（24%）6个周期及以上治疗后疾病稳定（SD）。4周和8周病死率分别为8%和13%。中位随访14.9个月，整个队列、应答+SD患者、CR+CRi+PR患者的中位OS时间分别为10.8、13.9和17.2个月。应答+SD患者与其他患者的中位EFS时间分别为8.7、2.6个月（P<0.000 1）。CR+CRi患者的中位DFS时间为8.5个月。队列2中共入组22例患者，17例可评估患者中，8例（47%）获得了CR，其中2例CRi，2例（12%）PR，2例（12%）HI，4例6个周期及以上治疗后SD。4周和8周死亡率分别为5%和9%。中位随访19个月，整个队列、应答+SD患者、CR/CRi/PR患者的中位OS时间分别为13.1个月、13.4个月和未达到。应答+ SD患者与其他患者的中位EFS时间分别为13.4、2.1个月（P<0.000 1）。CR+CRi患者的中位DFS时间为16.6个月。

一项Ⅱ期研究展示了大剂量阿糖胞苷联合帕博利珠单抗治疗复发难治AML的最终临床结果^[21]。患者年龄18~70岁，有37例患者被纳入评估。≥3级的免疫相关不良事件（iRAE）很少并且具有自限性。1例3级ALT升高，1例3级AST升高以及肝活组织检查显示无iRAE的证据，1例3级胆红素升高需要类固醇给药患者随后被认为是迟发性溶血性输血反应，1例3级收缩功能障碍患者通过心内膜活组织检查或心脏磁共振成像（MRI）证实没有心肌炎迹象。进行性AML导致60 d病死率为3%（1/37）。嗜中性粒细胞和血小板恢复的中位时间分别为32、31 d。ORR（CR+CRi+PR+MLFS）和复合CR（CR+CRi）率分别为46%和38%，达到了主要终点研究。值得注意的是，有46%（13/28）患者接受HiDAC+派姆单抗作为首次挽救方案，获得了CR、CRi。生存患者中位随访、OS、EFS和DFS时间分别为7.8、8.9、6.9和5.7个月。

另一项Ⅱ期临床研究对比了AZA联合纳武单抗与AZA、纳武单抗联合伊匹单抗治疗复发难治AML的效果^[22]。该研究入组患者中70例接受AZA联合纳武单抗治疗（队列1），ORR和OS率均优于MDACC复发难治AML同期传统去甲基化为基础的临床试验对照（ORR：33%比20%，CR/CRi率：22%比19%），治疗前骨髓原始细胞比例低（<0.2）的患者和早期挽救（挽救1）治疗患者OS获益更明显。队列2共入组31例复发难治AML患者，接受AZA+纳武单抗+伊匹单抗治疗，其中49%为继发AML，65%伴ELN不良细胞遗传学因素，38%伴TP53突变。在24例可评估患者中，36%的患者获得了CR、CRi，16%的患者SD。4周和8周的死亡率分别为0和8%。AZA+纳武单抗+伊匹单抗治疗组、AZA+纳武单抗治疗组以及MDACC复发难治AML同期传统去甲基化为基础的临床试验对照组行挽救治疗的中位OS时间分别为10.5、6.4和4.6个月（P=0.002 5）。AZA+纳武单抗+伊匹单抗治疗组的中位OS甚至优于我们中心在本次ASH年会上报告的DAC10+VEN治疗复发难治AML的中位OS时间7.1个月。三药联合治疗的1年OS率高达45%，且安全和耐受性良好。