提高对慢性粒细胞白血病（CML）中枢神经系统急变期的认识。
回顾性分析台州市第一人民医院收治的1例CML髓外中枢神经系统急变期患者的临床资料，并进行文献复习。
该患者骨髓为CML慢性期，临床表现为反复头痛、恶心、呕吐，影像学检查示颅内多发占位，后经颅内肿块病理活组织检查及脑脊液检查确诊为CML中枢神经系统急变期。
CML中枢神经系统急变期临床罕见，发病率低，预后极差，免疫组织化学、细胞形态学、分子生物学检查有助于正确诊断。
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慢性粒细胞白血病（CML）急变期绝大部分表现为髓内急变，并多见于急性髓系变、急性淋系变等；而髓外急变期是一种特殊类型的CML急变期，指CML出现髓外原始细胞侵犯浸润。我们收治1例中枢神经系统急变期CML患者，现报道如下。
患者，女性，33岁，2018年7月20日因确诊CML 7年，恶心、呕吐3个月入住我科。患者7年前（2011年8月）因腹胀在当地医院检查血常规示：白细胞计数（WBC）252×109/L，B型超声示巨脾。后就诊上海长海医院，查骨髓涂片示：粒系占0.97，中晚幼粒细胞及以下阶段为主；BCR-ABL阳性，p210 62.86%；骨髓染色体核型：46，XX，t（9，22）（q34；q11），确诊为CML。患者拒绝接受伊马替尼治疗，给予羟基脲口服治疗后WBC下降，但此后WBC反复升高，最高达320×109/L，未定期复查骨髓象，均自行服用羟基脲降白细胞治疗。2014年4月开始服用伊马替尼靶向治疗，此后监测BCR-ABL融合基因始终阳性，多次检查BCR-ABL激酶突变均阴性；2016年2月在我院复查骨髓细胞学示：有核细胞数量中等，粒系占0.55，中晚幼粒系以及以下阶段为主，原始粒细胞约占0.01；BCR-ABL融合基因阳性，p210 73.53%；2016年2月开始改用达沙替尼治疗，融合基因仍始终阳性，测BCR-ABL激酶突变均阴性，2018年4月10日开始改用尼洛替尼靶向治疗。2018年4月25日开始出现恶心、呕吐，并伴有视物模糊，在我院及外院眼科多次检查增强头部磁共振成像、眼眶CT均等未见异常，考虑视神经炎予对症治疗，2018年7月13日恶心、呕吐较前加重，伴有头疼、乏力，门诊查外周血BCR-ABL p210 0.879%，为进一步治疗入院。
入院查体示：神志清楚，精神差，急性面容，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双眼视力下降，伸舌居中，口齿清楚，心肺听诊无异常，腹软，全腹未触及压痛、反跳痛，四肢肌力肌张力正常。入院血常规：WBC 5.6×109/L，中性粒细胞3.8×109/L，血红蛋白（Hb）116 g/L，血小板计数（Plt）350×109/L；凝血酶谱、生化、免疫系列、肿瘤标志物等检查均未见明显异常。头部CT示：右额叶占位，右侧脑室稍受压（图1A）。头颅磁共振平扫+增强示：右侧额颞叶多发结节，淋巴瘤？（图1B）。2018年7月26日行B型超声引导下右额占位病变活组织检查，快速冷冻可见大量幼稚细胞（图2），免疫组织化学示：CD34阳性（图3A）、CD43阳性（图3B）、CD117阳性（图3C）、MPO阳性（图3D）、CD68阴性。2018年7月27日脑脊液检查：乳酸脱氢酶274 U/L，幼稚细胞0.80，WBC 1.280×109/L，嗜碱细胞0.08。查脑脊液BCR-ABL基因阳性。确诊为CML中枢神经系统急变期。患者诊治过程中，病情持续加重、恶化，未行骨髓评估，后自动出院，电话随访死亡。
CML是一种慢性骨髓克隆增殖性疾病，95%的CML存在t（9；22）（q34；q11）染色体易位，并导致BCR-ABL融合基因阳性[1]。典型的临床表现为慢性期、加速期、急变期；急变期患者约70%表现为急性髓系变，20%~30%为急性淋系变。CML髓外急变是指髓外出现原始幼稚细胞聚集、浸润侵犯[2]，无论是否有髓内急变，髓外部分一旦出现原始细胞累积侵犯，均认为CML急变[3]。临床上CML髓外急变报道较少见，主要为个例报道，如见于淋巴结、局部皮肤肿块、骨骼肿块等[4,5,6]，国外报道CML髓外急变期占CML的4%~10%[7]，CML患者出现髓外急变通常是血液学急变的前期，预示不良预后[8]。CML中枢神经系统急变期国内鲜见报道，国外曾报道1例首先表现为局部淋巴结侵犯，经TKI药物联合化疗治疗后，疾病进展为中枢神经系统侵犯[9]。本例患者为TKI靶向治疗中仍处于血液学缓解状态，而颅内出现急变，目前临床上鲜见相关报道。
目前CML的治疗已进入TKI靶向治疗时代，未经TKI靶向治疗的CML患者，大部分在确诊后3~5年出现急变，TKI靶向治疗可以更深层次地使细胞得到遗传学、分子生物学缓解，显著延长患者生存期[10]。本例患者确诊后前期未及时使用TKI靶向治疗，予羟基脲对症治疗，后期才使用伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼治疗，虽能得到血液学缓解，但遗传学、分子学检查仍始终阳性，最后疾病进展出现髓外急变。
临床工作中，CML髓外急变期十分罕见，容易被误诊为局部的原发肿瘤，特别是骨髓相关检查阴性时，更容易出现漏诊误诊，局部肿块的组织病理诊断是金标准。本例患者影像学检查提示淋巴瘤或脓肿？局部颅内占位活组织检查发现大量幼稚细胞，脑脊液检查可见大量幼稚细胞，脑脊液查BCR-ABL基因阳性，最终确诊为CML髓外急变期，遗憾的是本例患者疾病加重出院，未进一步行骨髓穿刺评估髓内病变。
目前CML髓外急变期的发病机制尚未明确，有学者认为与T315I突变相关[11]，第三代药物普纳替尼能有效控制疾病，而本例患者多次行BCR-ABL激酶突变检测均未见T315I突变。CML髓外急变期目前治疗上无统一标准，主要为TKI药物靶向治疗、造血干细胞移植或联合局部放疗等[12]，特别是中枢神经系统急变时，伊马替尼不能透过血脑屏障。本例患者靶向治疗过程中，出现疾病进展，监测BCR-ABL融合基因持续阳性、BCR-ABL激酶突变基因阴性，先后更换达沙替尼、尼洛替尼，融合基因仍阳性，若及时进行新药临床试验或异基因造血干细胞移植，可能预后更佳；本例患者如果及早行腰椎穿刺检查发现脑脊液幼稚细胞，并予高剂量化疗和联合鞘内化疗，可避免错过最佳治疗时机。
因此，在临床工作中，初诊的CML患者需及早进行TKI药物靶向治疗，规范监测融合基因，若缓解欠佳，及时更换二代、三代药物或行异基因造血干细胞移植控制病情，若疾病诊治过程中出现恶心、呕吐或视物模糊等颅内症状，影像学虽未见占位病变，情况许可时仍需进一步行腰椎穿刺检查评估颅内病变。
所有作者均声明不存在利益冲突
