白血病是常见的、危害人类健康的疾病，其主要治疗手段为化疗。在长期的临床应用过程中，临床医生发现这些药物虽然疗效显著但是存在明显的个体差异。如何更多了解可能引起化疗药物耐药及不良反应的因素，从而提高化疗药物的疗效，降低耐药及减少药物的不良反应，是目前临床工作者关心的问题。文章综述了影响临床常用的几种化疗药物的遗传因素，旨在为这些化疗药物临床个体化给药提供一定的参考依据。
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柔红霉素、阿糖胞苷（Ara-C）、长春新碱等药物是临床上常用的抗白血病药物[1,2,3]。目前报道显示，临床在使用化疗药物时，有部分患者出现了耐药复发[4]；另有一部分患者在应用基础量药物期间出现包括心血管事件等非常严重的并发症[5]。这些研究结果显示化疗药物存在一定的个体差异。药物产生个体差异的原因很多，可能是遗传因素和环境因素共同作用的结果，其中遗传因素为决定因素。药物体内药代动力学过程主要包括吸收、分布、代谢和排泄，如果参与药代动力学过程的基因发生遗传变异，有可能会导致药物浓度的差异，从而导致药物疗效及不良反应的个体差异。另外，化疗药物疗效的差异及耐药产生与肿瘤细胞的药代动力学有很大的相关性。目前的研究发现，单核苷酸多态性（SNP）可作为影响药物治疗反应的重要的遗传标志，现对血液病常规化疗药物所涉及的高频率的SNP进行综述，以探讨影响某种常规化疗方案的治疗反应的遗传标志。
ABCB1编码转运体和通道蛋白，具有多个跨膜区域，广泛存在许多组织细胞，能调整细胞的稳态[6]。多药耐药P-糖蛋白属于ATP结合转运蛋白超家族的成员，它们通常是ATP结合转运蛋白泵。P-糖蛋白是这个家族主要的外排泵，不仅在肿瘤细胞中负责抗癌药物的细胞内清除，而且在与排泄功能相关的正常组织（肝、肾和肠）也有着很高的表达[7,8]。
该位点等位基因的突变在中国人群同国外人群有很大的区别，但该位点无论是A、T或G，氨基酸无变化，都是异亮氨酸。Hartman等[9]认为等位基因T同等位基因G相比并不增加长春新碱的运动系统的损伤；Gréen等[10]研究表明这个位点的基因型GG同基因型AA相比在应用Ara-C治疗时，患者的生存率无明显下降。这些研究提示这个位点的突变仅对白血病患者应用蒽环类药物治疗有重要的意义。在亚洲中国汉族人群中野生纯合子CC基因分布频率0.425，突变杂合子CT的基因分布频率0.375，突变纯合子TT的基因的分布频率为0.2。由此可见，中国人群在该位点主要表达C/T，而A/G的表达较低，故以上国外的研究资料尚无法对中国人群的研究给予借鉴。近年来，关于中国人群的研究发现在中危核型的急性髓细胞白血病患者的群体中，这一位点与接受蒽环类药物和Ara-C化疗的患者的预后相关。CT+TT基因型的患者与CC基因型的患者相比有较差的无复发生存期（RFS）（P=0.038）。C3435T基因型是独立影响这类白血病患者RFS的一个重要因素（P=0.013，HR=2.053）。然而，这一位点和中危核型的急性髓细胞白血病患者的总生存期（OS）及有无复发之间无相关性[11]。更为有趣的是ABCB1 rs1045642基因多态性被证明与昂丹司琼治疗化疗引起恶心、呕吐的疗效有很强的相关性，研究者发现携带3435CC基因型的患者与其他基因型的患者相比更易发生3~4级的化疗引起的恶心、呕吐[12]。
该位点在亚洲中国汉族人群中野生纯合子AA基因分布频率0.512，突变杂合子AG的基因分布频率0.390，突变纯合子GG的基因的分布频率为0.098。已有研究资料表明，该位点等位基因的突变通常是A>G，氨基酸没有变化，仍是甘氨酸。在白血病患者的应用Ara-C的化疗中，基因型GG的患者同基因型AA+AG相比患者的生存率下降[10]；在儿童的前B细胞淋巴瘤及白血病的治疗中，携带A等位基因的患者同携带等位基因G的患者具有同样高的长春新碱所致的运动系统损伤风险[9]。
该位点的等位基因突变通常是A>T、A>C，随之也产生了氨基酸的变化，丝氨酸变成丙氨酸、丝氨酸变成苏氨酸。在亚洲中国汉族人群中野生纯合子AA基因分布频率0.390，突变杂合子AC的基因分布频率0.341，突变纯合子CC的基因的分布频率为0.268。在急性髓细胞白血病患者应用Ara-C治疗的研究中，基因型CC的患者同基因型AA+AC相比治疗后的生存率下降[10]。
Ara-C属于抗代谢类核苷类药物，在细胞内，一方面在脱氧胞苷激酶作用下，磷酸化生成Ara-CMP，再经两步磷酸化生成活性产物Ara-CTP，实现其细胞毒作用。另一方面，Ara-C、Ara-CMP分别在CDA及脱氧CDA的作用下脱氨为无活性产物Ara-U和Ara-UMP而失效，因此使Ara-CTP的数量减少，从而影响Ara-C的细胞毒效应。白血病细胞对Ara-C可能会产生原发或继发耐药性，与转运摄取过程障碍和胞内代谢酶的异常相关[14]。
该位点等位基因的突变形式A>C，氨基酸随之发生改变，由赖氨酸变成谷氨酰胺。在亚洲中国汉族人群中野生纯合子AA基因分布频率0.829，突变杂合子AC的基因分布频率0.146，突变纯合子CC的基因的分布频率为0.024。一项基于白种人群的涉及360例白血病患者的临床研究证明，用Ara-C治疗急性白血病时，基因型AA的患者同基因型CC+AC的患者相比Ⅲ/Ⅳ级肝损伤的发生明显减少[15]。Parmar等[16]对100例白种人群健康志愿者的外周血淋巴细胞的试验证明了基因型AC+CC的患者同基因型AA的患者相比Ara-C的细胞毒性明显增加。Abraham等[17]对78例白血病患者的白血病细胞进行体外进一步的研究表明，单独的基因型CC的患者同基因型AA的患者相比在应用Ara-C治疗急性白血病时的不良反应的发生率增加。
该位点是有关Ara-C毒性研究的热点，其等位基因C的缺失形成突变纯合子及杂合子（C/del+del/del）。在白种人群中这一位点的最小等位基因频率0.459，在中国汉族人群中尚无相关等位基因频率的研究报道。由于Ara-C在临床治疗过程中多与蒽环类药物联合使用，其单药与CDA基因位点的相关性很难被评价。研究发现rs3215400位点与急性髓细胞白血病复发患者应用大剂量Ara-C的疗效相关，CC基因型患者同携带有del等位基因的患者相比有更好的缓解率[18]。
蒽环类药物的细胞毒作用通过线粒体凋亡途径来完成。这一过程受活性氧（ROS）的产生和伴发的氧化应激来调控[19]。在蒽环类药物产生的多种细胞内毒性的机制中，大量的氧化还原酶催化蒽环类药物的苯醌脱去一个电子转化成半醌基团，这一化合物与DNA共价结合，进而损伤双螺旋结构。在有氧状态下，半醌能够氧化成苯醌，释放出ROS，如过氧化物。半醌的产生也能够减少7-脱氧配基的生成，造成生物膜的损害[20]。一些研究已经证明蒽环类药物能够形成活性氧和过氧化氢促进内皮细胞和肌细胞的凋亡[21]。因此一些产生ROS或防止ROS产生的基因的突变可能会对肿瘤的治疗产生重要的作用。在这些基因中，一氧化氮合酶3基因其在半醌去除、氧化应激减轻等途径上的潜在作用成为一种理想的候选基因[22]。更为重要的是，一氧化氮合酶3能参加内皮组织内的精氨酸向瓜氨酸的转变，进而产生一氧化氮，高水平的一氧化氮能够诱导进行白血病细胞的凋亡[23]。一氧化氮是一种自由基，可以在多种生物学进程中起到调节器的作用，包括神经递质的传递、抗感染、抗肿瘤等等[24]。
一氧化氮合酶3基因已被证明有多个SNP，其中的一些表现出具有改变酶活力的功能。在所有已经确定的一氧化氮合酶3的SNP中，位于7号外显子的894 G>T（rs1799983）位点被发现能够改变肽链的剪切，进而影响酶的活力，并导致一氧化氮产量的下降[25]。由于不同的基因型引起激酶的活性的差异，可以导致肿瘤和药物反应的不同的生物学特点。一项早期的研究已经证明了一氧化氮合酶3的894 G>T（rs1799983）多态在乳腺癌治疗过程中的重要性[26]。在一项关于急性髓细胞白血病的研究工作中也已经证明了这个SNP与应用蒽环类药物进行化疗的中危核型患者的OS相关[27]。
上述三个基因与蒽环类药物及Ara-C密切相关。此外，其他一些基因如NRP2、C18orf56、TYM、SCLCN6、MTHFR、MTR和FCGR3A的SNP对这三种基本药物的影响也有散在的报道[27,28,29]。化疗方案来自大规模的临床试验研究，这些标准方案在患者群体内一定有其深刻的遗传背景。近年来关于多药组合，多基因SNP的研究在逐渐兴起。Iacobucc在研究中阐述了白血病患者在接受Ara-C、氟达拉滨、吉妥单抗和伊达比星治疗时ADH1A、SULT2B1、CYP2E1、DUX1、SLC22A12、SLCO1B1等SNP位点的突变对患者的影响[30]。从已有的研究中可以发现，研究结果多来自国外人群，而中国汉族人群在很多位点上的自然突变与国外人群有很大的差异，这些依据国外研究所确定的阳性位点对中国的白血病患者人群在治疗过程中究竟能有多大意义需要在今后的研究中逐步加以证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
