原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性的自身免疫性疾病，各年龄段均可发病^[1]。老年ITP患者往往同时伴随多种慢性疾病，难以耐受切脾手术，尽管目前糖皮质激素仍然为老年ITP患者的一线治疗方案，但对于伴有多种慢性疾病的老年患者而言，不良反应明显，而静脉输注免疫球蛋白治疗不仅价格昂贵，且疗效短暂。我们基于ITP的发病机制，采用艾曲波帕联合低剂量利妥昔单抗治疗1例伴有高血压、糖尿病、慢性肾功能不全的老年重症ITP患者，安全有效且耐受性良好，现报道如下。

患者，女性，74岁，因间断咳嗽、咳血丝痰，发现血小板计数下降2个月于2019年7月16日入我院，既往有高血压、糖尿病病史，长期口服降压、降糖药物治疗，未规律监测。2个月前患者间断咳嗽伴咳血丝痰，于外院就诊，血常规示：白细胞计数6.41×10⁹/L，血红蛋白89 g/L，血小板计数14×10⁹/L；自身免疫抗体阴性；胸部X线片示：双下肺炎。予输注血小板、口服糖皮质激素及抗感染等治疗（具体不详），患者血小板计数最高升至53×10⁹/L后出院。7月16日于我院门诊复查血常规：白细胞计数12.03×10⁹/L，血红蛋白96 g/L，血小板计数2×10⁹/L；遂收入我院进一步诊治。入院查体：体温36.5 ℃，血压165/93 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），轻度贫血貌，四肢皮肤可见散在出血点及瘀斑，口腔黏膜见散在血泡，浅表淋巴结未扪及，胸骨无压痛，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，心率72次/min，律齐，腹软，无压痛，肝脾肋缘下未触及，双下肢无水肿。入院血常规：白细胞计数10.47×10⁹/L，血红蛋白91 g/L，血小板计数5×10⁹/L；空腹血糖10.3 mmol/L；肾功能检查：尿素氮14.5 mmol/L，肌酐289.6 μmol/L；肝功能大致正常；心肌酶学正常；淋巴细胞亚群分析基本正常；自身免疫抗体阴性；甲状腺功能正常；痰细菌培养提示阴沟肠杆菌，痰真菌培养阴性；1，3-β-D葡聚糖检测（G试验）、半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）、结核相关检查阴性。心电图：窦性心律，胸前导联ST-T改变。腹部彩色超声示：肝内胆管结石可能，胰、脾未见明显异常，右肾结石，左肾弥漫性病变且轻度积液。胸部CT示：考虑双肺多发慢性炎症及纤维条索灶，左肺上叶舌段局限性支气管扩张。骨髓穿刺涂片示：骨髓增生活跃，粒、红两系均增生，无病态造血，巨核细胞增多，以颗粒巨核细胞为主，产板巨核细胞少见；骨髓流式细胞学、常规染色体核型未见异常。患者最终诊断：原发性ITP；2型糖尿病；高血压病（2级，极高危组）；慢性肾脏病（4期）；肺部感染。7月16日至7月18日予甲泼尼龙（0.5 g/d，静脉滴注，连续3 d）冲击治疗，随后改为泼尼松（每天1 mg/kg）口服维持治疗，7月22日血小板计数最高上升至108×10⁹/L，在激素治疗期间，患者血压、血糖显著升高，口服多种降压药物降压，并给予皮下注射胰岛素强化降糖治疗，但患者血压、血糖仍控制不理想，而在激素减量期间血小板计数逐步下降，7月30日血小板计数最低降至32×10⁹/L；7月31日开始予艾曲波帕（初始剂量25 mg/d，空腹口服，1周后加量至50 mg/d维持）联合利妥昔单抗（100 mg/m²，每周1次静脉滴注，连续4周）治疗，期间激素快速减量至15 mg/d，并在随后的2周内逐渐减停，同时继续抗感染、控制血压、血糖、护肾、抗骨质疏松等对症支持治疗，并动态监测血常规及肝肾功能，2周后患者血小板计数上升至83×10⁹/L，无再咳血丝痰，血压、血糖控制良好，动态复查肾功能稳定。出院后门诊继续口服艾曲波帕25 mg/d维持治疗，患者定期复诊，随访3个月，患者血小板计数波动于109×10⁹/L~231×10⁹/L。至截稿前患者继续门诊随访中。

国外流行病学数据显示，ITP患者的发病率随年龄增加而不断提高，其中60岁以上的老年人为高发人群，老年ITP患者常常合并其他慢性疾病，具有出血风险大及治疗缓解率低等特点，近年来越来越受到关注^[2]。

目前认为ITP的发病机制是由于机体对自身血小板抗原的免疫失耐受，产生免疫介导的血小板过度破坏及生成不足。所以减少血小板的过度破坏及促进血小板的生成已成为ITP治疗的两个重要方面。目前ITP的一线治疗仍然是采用糖皮质激素、静脉输注免疫球蛋白，而对于一线治疗效果不佳者，可考虑采用利妥昔单抗、促血小板生成素或促血小板生成素受体激动剂、免疫抑制剂等二线药物，部分患者也可考虑手术切脾^[3]。然而，老年患者由于同时伴随多种慢性疾病，甚至存在重要脏器功能不全，临床上除关注疗效外，更应重视治疗相关不良反应，所以在治疗上较年轻患者更为复杂。目前认为糖皮质激素仍是老年ITP患者的首选治疗药物。研究显示，老年ITP患者激素治疗的总有效率与年轻患者相当，但相关不良反应发生率却远高于年轻患者，激素剂量过大或使用时间过长均会给老年患者带来严重不良反应，常见不良反应包括血压升高、血糖升高、骨质疏松、情绪障碍等^[4]。另外，静脉输注免疫球蛋白也是老年ITP患者的一线治疗方案，但静脉免疫球蛋白价格昂贵，且疗效短暂，对于老年患者容易诱发血栓及肾损害^[5]。所以，对于老年ITP患者的治疗不应完全套用指南，而应该探讨个体化治疗策略。

艾曲波帕作为首个口服的无免疫原性新型血小板生成素受体激动剂，可结合于骨髓巨核细胞表面TPO受体（c-MPL）的跨膜区，通过激活JAK-STAT、MAPK和P13K-AKT等信号通路，诱导骨髓祖细胞增殖并分化为巨核细胞，从而促进血小板生成^[6,7]。一项治疗成年人慢性难治性ITP的随机对照试验显示，以治疗6周后血小板计数≥50×10⁹/L为研究终点，艾曲波帕30、50、75 mg组的有效率分别为28%、70%和81%，80%患者2周后血小板计数获得治疗反应^[8]。结合治疗中的血小板计数变化、出血事件及相关不良反应等指标，Metjian和Abrams^[9]认为艾曲波帕治疗成年人ITP的最佳剂量为50 mg/d，最大剂量不超过75 mg/d。研究显示，艾曲波帕治疗过程中患者耐受性好，无糖皮质激素相关不良反应，且未增加血栓风险，可作为伴有慢性疾病老年ITP患者的合适选择，但艾曲波帕在完全停药后2周左右，血小板计数又逐渐回到基线水平，所以为提高患者的远期疗效，需探索低毒的联合治疗方案，或采取低剂量艾曲波帕的维持治疗^[10]。

利妥昔单抗同样可用于ITP的治疗，其可与B淋巴细胞表面的CD20抗原结合，依赖补体介导的细胞溶解途径清除体内的B淋巴细胞，通过减少自身抗体产生进而减少血小板破坏。目前利妥昔单抗治疗成年人ITP的最佳剂量仍不明确，国外一项Meta分析显示，标准剂量375 mg/m²，每周1次，连续4周，其总有效率为57%，完全缓解率为41%，中位起效时间约6周，中位疗效维持时间约1年^[11]。而另外一项Meta分析报道，低剂量利妥昔单抗（100 mg或100 mg/m²，每周1次，连续4周）总有效率、完全缓解率及疗效维持时间与标准剂量相似，仅起效时间稍延迟。但低剂量利妥昔单抗治疗费用低，在减少继发感染及肝炎病毒激活等不良事件方面更具优势，所以更适合于老年患者^[12]。

将艾曲波帕与低剂量利妥昔单抗联合治疗，可发挥机制互补的优势，在促进血小板生成的同时，减少血小板的过度破坏，理论上较单药更有助于提高血小板。此外，艾曲波帕起效快，但停药后药效维持时间短，而利妥昔单抗起效稍慢，但药效维持时间长，将二者结合，也可以在起效时间及药效维持方面达到互补。有利于在利妥昔单抗起效后，将艾曲波帕逐渐减量或停药，以降低治疗成本及减少不良反应。本例为重症老年ITP患者，同时伴有多种慢性疾病，起初予大剂量糖皮质激素冲击治疗有效，但对血压、血糖影响明显，而激素减量后疗效又难以维持。我们从ITP的发病机制着手，采用艾曲波帕联合低剂量利妥昔单抗治疗。治疗期间，我们将激素快速减量并逐渐减停，以尽早解除激素对血压、血糖的影响。经联合治疗2周后患者血小板计数上升，耐受性良好，血压、血糖控制稳定，动态监测肾功能保持稳定。出院后继续予最小剂量艾曲波帕维持治疗，随访疗效评估为显效。

总之，对于伴有多种慢性疾病的老年ITP患者，临床上除关注疗效外，更应重视治疗相关不良反应，基于ITP的发病机制，采用艾曲波帕联合低剂量利妥昔单抗治疗，机制互补，安全有效且耐受性良好，今后可作为老年ITP患者合适的治疗选择。