观察以硼替佐米为主的联合化疗方案BD（硼替佐米、地塞米松）方案和PCD（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）方案治疗多发性骨髓瘤（MM）的效果及安全性。
回顾性分析安徽省黄山市人民医院2015年1月至2019年10月收治的31例MM患者资料，依据治疗方案不同分为BD组（11例）和PCD组（20例），比较两组患者疗效及不良反应。
MM患者均经BD和PCD方案治疗2~6个疗程，总反应率为83.9%（26/31），中位起效时间为2.5个月（1.3~6.2个月）。BD组完全缓解（CR）2例，非常好的部分缓解（VGPR）4例，部分缓解（PR）2例，疾病稳定（SD）2例，疾病进展（PD）1例；PCD组CR 6例，VGPR 8例，PR 4例，SD 1例，PD 1例，两组临床疗效差异无统计学意义（χ2=0.186，P=0.758）。BD组发生白细胞减少1例，贫血1例，血小板减少1例，肝损害1例，神经不良反应3例，肺部感染2例，腹泻2例；PCD组发生白细胞减少3例，贫血1例，血小板减少3例，肝损害1例，神经不良反应5例，肺部感染4例，腹泻3例，两组患者不良反应发生情况差异无统计学意义（P>0.05）。
以硼替佐米为主的联合化疗方案能短时间内使MM患者达到CR或VGPR，有效延缓病情进展。三药联合方案疗效可能优于两药联合方案。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
多发性骨髓瘤（MM）是最常见的恶性浆细胞克隆性疾病[1]。MM多发生于老年人，中位发病年龄为57~63岁，发病率随着年龄增加而升高。过去MM的疗效并不尽如人意，传统化疗方案（VAD、DVD、MPT等）的完全缓解（CR）率<5%，大多数患者很快复发、进展，中位总生存（OS）时间<3年[2]。新药蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节药物（IMiD）、单克隆抗体和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂等使MM患者的治疗方式和预后有了显著改善[3,4,5]。2016年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐硼替佐米联合地塞米松（BD）方案为MM的一线治疗方案，使MM的治疗有效率及生存率得到明显提高[6]。但硼替佐米也存在着周围神经病变、感染、水肿、血细胞减少、心功能不全等不良反应[7]。本研究观察了以硼替佐米为基础的两药方案（BD方案）及三药方案（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松，PCD方案）治疗MM的临床效果及不良反应。
回顾性分析2015年1月至2019年10月我院收治的接受BD或PCD方案治疗的31例MM患者的临床资料。其中男性22例，女性9例，中位年龄64岁，均符合中国MM诊治指南（2015年修订）诊断标准[8]。所有患者均采用Durie-Salmon（DS）分期标准和国际分期系统（ISS）进行分期。31例患者中初发20例，复发11例；复发患者中既往未使用硼替佐米9例，使用硼替佐米2例。依据治疗方案不同分为BD组（11例）和PCD组（20例），两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。本研究经我院医学伦理委员会的批准，患者均签署知情同意书。
接受以硼替佐米为基础的两药方案（BD方案）及三药方案（PCD方案）治疗的多发性骨髓瘤患者临床资料比较（例）
接受以硼替佐米为基础的两药方案（BD方案）及三药方案（PCD方案）治疗的多发性骨髓瘤患者临床资料比较（例）
| 治疗方案 | 例数 | 性别 | 年龄 | ISS分期 | Durie-Salmon分期 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | ≤60岁 | >60岁 | Ⅰ | Ⅱ | Ⅲ | Ⅰ | Ⅱ | Ⅲ | ||
| BD方案 | 11 | 9 | 2 | 4 | 7 | 1 | 4 | 6 | 1 | 2 | 8 |
| PCD方案 | 20 | 13 | 7 | 8 | 12 | 2 | 9 | 9 | 2 | 3 | 15 |
| P值 | 0.54 | 0.21 | 0.34 | 0.60 | |||||||
| 治疗方案 | 例数 | 分型 | 主要临床表现 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| IgG型 | IgA型 | IgM型 | κ轻链型 | λ轻链型 | 骨病 | 贫血 | 肾功能不全 | 高钙血症 | ||
| BD方案 | 11 | 2 | 5 | 1 | 0 | 3 | 2 | 8 | 6 | 0 |
| PCD方案 | 20 | 11 | 7 | 0 | 2 | 0 | 13 | 13 | 5 | 3 |
| P值 | 0.46 | 0.21 | ||||||||
注：BD方案包括硼替佐米、地塞米松；PCD方案包括硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松；ISS为国际分期系统
31例患者均接受以BD方案或PCD方案治疗2~6个疗程。BD方案：硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射第1、4、8、11天，地塞米松20 mg/d静脉滴注第1、2天，第4、5天，第8、9天，第11、12天，28 d为1个疗程；PCD方案：硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射第1、4、8、11天，地塞米松20 mg/d静脉滴注第1、2天，第4、5天，第8、9天，第11、12天，环磷酰胺300 mg/m2静脉滴注第2、5、9、12天，28 d为1个疗程。在治疗期间若患者出现不能耐受的严重感染和Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制等情况时，疗程延期或药物减量；如果出现不能耐受的不良反应则停药。
治疗效果判定采用国际骨髓瘤工作组（IMWG）疗效标准[9]，主要根据M蛋白、轻链及骨髓浆细胞的数值变化分为CR、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。总反应率以CR+VGPR+PR计算。不良反应判定参照世界卫生组织（WHO）标准[9,10]。
采用SPSS 24.0统计学软件分析数据，计数资料组间的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。
31例患者均经BD或PCD方案化疗2~6个疗程，总反应率为83.9%（26/31），中位起效时间为2.5个月（1.3~6.2个月）。其中BD组CR 2例，VGPR 4例，PR 2例，SD 2例，PD 1例；PCD组CR 6例，VGPR 8例，PR 4例，SD 1例，PD 1例。两组临床疗效差异无统计学意义（χ2=0.186，P=0.758）。
31例MM患者中，发生末梢神经炎8例，给予营养神经治疗后缓解6例，不能耐受2例，需停用硼替佐米并更换方案；白细胞减少4例，口服升白细胞药物后均恢复；贫血2例（血红蛋白>60 g/L），无需输血；血小板减少4例（血小板计数≤30×109/L），2例予延长用药时间后恢复，2例需升血小板治疗；肝损害2例，予护肝治疗后恢复；腹泻5例，予蒙脱石散口服后缓解；肺部感染6例（慢性阻塞性肺疾病史1例，矽肺病史1例），予抗感染治疗后均好转。BD组发生白细胞减少1例，贫血1例，血小板减少1例，肝损害1例，神经不良反应3例，肺部感染2例，腹泻2例；PCD组发生白细胞减少3例，贫血1例，血小板减少3例，肝损害1例，神经不良反应5例，肺部感染4例，腹泻3例。两组患者不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
在血液系统恶性肿瘤中，MM为第二常见肿瘤，其特征为单克隆的浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白[12]，抑制了正常克隆的增生及多克隆免疫球蛋白的分泌，引起骨质破坏、贫血、感染、肾功能不全、高黏滞综合征等临床表现。联合化疗为MM主要治疗手段，常见的传统方案（VAD、DVD、MPT、DT-PACE等）很难达到CR或VGPR。MM患者获得深层次缓解是其取得良好的无进展生存（PFS）和总生存（OS）的关键。骨髓移植可延长MM患者的生存期，但MM多好发于老年人，一般身体条件差，心脑血管、内分泌系统等多系统基础疾病多，从而限制了骨髓移植的广泛开展。
硼替佐米为第一个PI，可抑制26S亚单位糜蛋白酶、胰蛋白酶活性，干扰核因子κB通路，从而抑制白细胞介素6等相关骨髓瘤细胞生长因子及黏附分子的表达，抑制内皮细胞生长及新生血管形成，致使骨髓瘤细胞凋亡[12,13]。国内外多项荟萃分析指出，以硼替佐米为主的联合化疗方案起效快，能短时间内取得最大疗效，使患者达到CR或VGPR，有助于延长PFS及OS时间[14]。在PCD方案中，环磷酰胺为一种烷化剂，对干细胞采集影响很小，2016年NCCN的MM专家组已经将PCD方案作为移植患者2A类的主要方案。本研究31例接受BD、PCD方案化疗患者的总反应率为83.9%，CR及VGPR均优于MPT及VAD方案，且多数患者在短时间内（2~3个疗程）即有明显的治疗反应，使患者获得更长的PFS及OS时间。PCD和BD方案疗效比较，虽然差异无统计学意义，但这可能与本研究样本量较小有关，三药联合的PCD方案可能达到更快、更深层次治疗效果，优于两药联合的BD方案。
硼替佐米不良反应包括周围神经病变、低血压、心脏不良反应、肝脏不良反应、肺部疾病、血小板减少、胃肠道不良反应、肿瘤溶解综合征等。国内多项研究显示，硼替佐米最常见不良反应为周围神经病变、粒细胞和（或）血小板减少及消化道不良反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘）[15,16,17]，肝损害及心脏不良反应报道较少。本研究31例MM患者中仅2例因末梢神经炎不能耐受而停用硼替佐米，而其他不良反应予延长治疗时间及对症治疗后均可控制。三药联合的PCD方案不良反应较两药联合的BD方案无明显增加。
综上所述，以硼替佐米为主的联合化疗方案对于初发、复发的MM患者有效率高，安全性较好，所以老年及心、肝、肾功能较差的患者应该尽早考虑使用，推荐为MM的一线方案。对比PCD和BD方案，PCD方案在不增加不良反应的基础上，可能达到更好的治疗效果。随着近年来PRD（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）方案的逐渐应用及抗CD38单抗达雷妥尤单抗的问世，MM患者的治疗可达到深度缓解，但来那度胺、抗CD38单抗价格昂贵，PCD方案仍有其暂时不可替代的地位。
所有作者均声明不存在利益冲突
