分析急性早幼粒细胞白血病（APL）合并肺癌脑转移的临床表现，提高对APL合并或继发第二肿瘤的认识。
回顾性分析南京市第一医院2018年2月收治的1例APL合并肺癌脑转移患者的诊断及治疗经过，并复习相关文献。
该患者初诊确诊为APL，治疗过程中因多尿、四肢乏力行PET-CT检查，结果发现胸椎异常信号，穿刺活组织检查诊断为APL伴肺癌脑转移。
APL治疗缓解后出现髓外异常肿块时，需借助多种检查方法明确肿块性质，避免误诊、漏诊。
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急性早幼粒细胞白血病（APL）是具有较高出血倾向和易早期死亡的特殊类型白血病，APL伴有第二原发肿瘤目前鲜有报道。我们收治了1例在治疗过程中伴发肺癌脑转移的APL患者，现报道如下。
患者，男性，62岁，2018年2月1日因咳嗽伴牙龈出血2周入院。血常规示：血红蛋白61 g/L，红细胞计数1.83×1012/L，白细胞计数3.32×109/L，中性粒细胞0.286，淋巴细胞0.322，单核细胞0.392，血小板计数11×109/L。外周血涂片见大量幼稚细胞，肝肾功能未见明显异常。2018年2月3日胸部CT示：右下肺小结节及左肺舌段、右中肺炎症（图1）。骨髓穿刺病理示APL（图2）。骨髓免疫分型：骨髓中异常细胞占91.5%，异常细胞表达CD9、CD13、CD33、CD38、CD64、CD117、CD123、MPO，部分表达CD15，BCR1型PML-RARα融合基因阳性，拷贝数为74 256。初步诊断为：急性髓系白血病（AML）M3型，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0分。予以对症治疗改善症状，予维甲酸20 mg口服，2次/d，2个诱导疗程后复查骨髓细胞提示完全缓解。继续予以抗感染治疗，多次复查CT均示肺部感染较前吸收，右下肺结节性质待定，建议行肺穿刺活组织检查，患者家属拒绝，复查多次胸部CT均未见右下肺结节明显进展，感染灶较前吸收（图1），考虑右下肺结节为感染灶可能性较大。2018年4月11日给予伊达比星10 mg第1天至第3天，复查骨髓示PML-RARα融合基因阴性。2018年6月5日再给予三氧化二砷10 mg第1天至第14天治疗。再次复查胸部CT示：两肺感染，右中肺及右下肺高密度影，考虑炎症可能性大，右中肺可疑小结节。骨髓穿刺结果示：骨髓增生活跃，细胞形态未见明显异常，考虑为AML-M3完全缓解，且肺部结节病灶未见明显增长，故未再进行活组织检查。
2018月10月6日患者因乏力、多尿半个月再次入院，肝肾功能检查未发现异常，排除内分泌性多尿后予以伊达比星及砷剂交替治疗，再次复查骨髓穿刺示骨髓象缓解，入院诊断为AML-M3完全缓解，ECOG评分3分。入院第4天患者突发头痛，急查脑部CT示脑内多发性异常信号，考虑转移瘤（部分病灶伴出血）？腰椎穿刺未见白血病细胞。入院第6天患者出现一过性口齿不清，无法直立行走，复查脑部CT均与前次结果一致。入院第8天PET-CT示：（1）APL，纵隔腔静脉窝淋巴结增大及胸6椎体局灶性骨密度增高，脱氧葡萄糖（FDG）摄取增高，考虑白血病浸润可能；（2）第11胸椎至第12胸椎水平椎管内条状FDG摄取增高灶，白血病浸润灶不除外；（3）双侧大脑、小脑、脑干密度不均，其中顶叶、枕叶及脑干多发结节影伴周围积液，FDG摄取与周围脑实质相近或略低，部分结节密度较高，伴出血可能；（4）右下肺叶不规则结节灶，FDG摄取稍增高，考虑机化性炎性病灶；白血病浸润肺或肺其他原发肿瘤不能完全除外。入院第10天胸椎穿刺病理结果示：骨髓组织中可见上皮样肿瘤细胞，细胞黏附性差，伴纤维组织增生（图2），结合免疫组织化学标志考虑差分化腺癌可能，考虑肺来源性大。分子病理结果显示：表皮生长因子受体（EFGR）第19号外显子缺失突变。修正诊断为：AML-M3完全缓解，ECOG评分3分，肺腺癌伴骨转移。患者口服靶向药物吉非替尼，后肺部结节较前减小，脑部多发异常信号区缩小。至截稿前，患者因肺癌化疗未再行骨髓穿刺检查。
APL是一种以异常早幼粒细胞增多、骨髓造血功能衰竭并伴t（15；17）为特征的特殊类型AML，随着维甲酸的诱导分化及砷剂的应用，诱导成功率可达85%~90%[1]。同时出现两种不同来源或不同性质的恶性肿瘤较少见，被称为重复癌或多原发肿瘤，根据发现的时间间隔可将其分为同时性和异时性多原发肿瘤[2]。本例患者结合骨髓病理及胸椎穿刺病理可诊断为APL合并肺腺癌，符合多原发肿瘤的诊断标准[3]。土耳其学者研究发现第一原发肿瘤最常见的部位通常在头颈部（22%）、乳腺（20%）和胃肠道（20%），而第二原发肿瘤最常见于胃肠道（22%）、呼吸系统（20%）及妇科（15%）[4]；日本学者发现多原发肿瘤的发生率为0.73%~11.7%，大多位于消化系统[5]，这与我国学者观点一致[6]。多原发肿瘤的病因目前尚无定论，考虑可能原因有：（1）肿瘤患者本身基因突变及内环境紊乱使恶性肿瘤再发生率增加；（2）化疗药物的使用及放疗射线对正常细胞的杀伤作用，细胞DNA复制表达错误，从而导致染色体畸变，正常细胞易于癌变，导致肿瘤的再发生；（3）生活方式及生活习惯、个体差异等；（4）患者基础疾病引起染色体核型的变化。本例患者最先诊断为急性白血病，在使用反式维甲酸及砷剂治疗过程中，不排除患者本身基因发生改变及化疗药物的致癌作用，因无法确定两种疾病发生的先后顺序，而根据确诊APL与肺癌的时间间隔>6个月，判断为异时性。有报道指出恶性血液肿瘤合并第二肿瘤中恶性血液肿瘤以AML及骨髓增生异常综合征最多见[7]。
临床上发生真菌感染的患者主要考虑曲霉菌属，而CT显示真菌感染类型主要有弥漫型、曲菌球型、实变型和结节型[8]。本例患者首次诱导治疗后，白细胞计数明显下降，免疫力低下，CT显示右下肺部结节状灶，考虑曲霉菌感染可能性大。而对于肺癌，当症状单一时可早期诊断，当需要与化疗后骨髓抑制所致肺部感染相区别时，往往会忽略肺部原发病灶感染，尤其当病灶吸收时，常易被误认为是炎性吸收。本例患者出现头痛，脑部CT示转移瘤可能，腰椎穿刺未见白血病细胞，因未行脑部活组织检查，结合后期患者使用吉非替尼后头痛症状较前减轻、行走尚可、肺部结节缩小及脑部异常信号区域减少，故诊断为肺癌脑转移。有学者分析了7 921例恶性血液肿瘤患者发现，合并肺癌发生率为0.33%（26/7 921）[9]。因此，本病例提示临床医生在治疗过程中遇到异常情况时，不应仅以肿瘤一元论考虑，需对化疗引起肺部感染及原发肺癌肺部感染加以区分。两者较难区分，通常需要根据患者的临床症状及实验室检查结果。李敏[10]认为影像学也是诊断肿瘤的重要方式，必要时可行多学科会诊、辅助诊断及通过穿刺明确病理类型。
在化疗过程中容易出现骨髓抑制，机会性感染的风险明显增加，最常见感染即是肺部感染，而对于骨髓抑制所引起的感染缺乏特异性，需加以区分及警惕。原发性肺部肿瘤引起的感染通常也无特异性，因此临床医生需要加强对不同疾病CT图像的认识。关于原发肿瘤与恶性肿瘤肺部转移的治疗，多原发肿瘤通常可针对各原发肿瘤的特性确定治疗方案，有根治的可能性[11]。但恶性肿瘤肺部转移大多数采用姑息治疗，导致患者生存率及生存时间明显不同，因此对易感人群尤其是放化疗后患者需要加强监测，发现异常情况后及时行病理检查以明确病因，及早应用靶向药物。
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