慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种高度异质性疾病，在传统免疫化疗时代，以利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺（FCR）为代表的联合化疗方案取得了巨大成绩，但是对于遗传学高风险患者、复发难治患者以及不能耐受的老年患者，疗效不佳。以BTK抑制剂为代表的新药一定程度上解决了上述问题，有望迎来CLL治疗的无化疗时代，以期为停药带来可能。现就CLL治疗进展进行综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种西方国家常见的白血病，好发于老年男性，其疾病特征表现为成熟的淋巴细胞在血液、骨髓及淋巴组织等处聚集，是一种恶性的淋巴细胞增殖性疾病。我国CLL的发病率虽低于欧美国家，但目前呈现上升趋势，且具有发病年龄低、侵袭度高等特点[1]。CLL是一种高度异质性疾病，个体化治疗显得尤为重要，文章就CLL治疗的新进展进行综述。
CLL8研究结果显示，利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺（FCR）方案对比于氟达拉滨+环磷酰胺（FC）方案，在完全缓解（CR）率（44%比22%）、无进展生存（PFS）时间（52个月比33个月）、3年总生存（OS）率（87%比83%）上均更优，尤其对于免疫重链可变区（IGHV）突变的CLL患者疗效更佳[2]。但是对于存在TP53基因异常的患者，FCR方案疗效不佳，不能克服不良遗传学对预后的影响[3]。CLL10研究对比了苯达莫斯汀+利妥昔单抗（BR）组与FCR组的疗效，虽然BR组中位PFS时间较短（43个月比54个月），但其感染等不良反应发生率更低[4]。奥妥珠单抗（obinutuzumab）是新型CD20单抗，CLL11研究在老年且身体状态不佳的CLL患者中，比较CD20单抗联合苯丁酸氮芥和苯丁酸氮芥单药作为一线治疗的疗效，研究结果显示，obinutuzumab+苯丁酸氮芥组疗效较好，总有效率（ORR）为77%，CR率为22%[5]。
因此，FCR方案是年轻、体能状态好的CLL患者标准治疗方案，BR方案是老年、体能状态好CLL患者治疗选择，CD20抗体如利妥昔单抗、obinutuzumab+苯丁酸氮芥是老年、身体状态不佳CLL患者的治疗选择。但是，免疫化疗仍面临一些问题，譬如药物相关的不良反应如治疗相关感染、继发肿瘤等，以及无法克服的高危预后因素等。近年来，随着BTK抑制剂等新药在CLL领域的探索，CLL的治疗有望迎来无化疗时代。
BTK在B细胞发育、分化、增殖和生长等环节发挥着重要作用，伊布替尼（ibrutinib）为B细胞受体信号通路中BTK的口服小分子抑制剂，通过抑制B细胞受体下游激酶的磷酸化，下调NF-κB信号通路，抑制肿瘤细胞的活化、增殖和迁移[6]。
RESONATE-2是迄今为止最长的BTK抑制剂一线治疗CLL的Ⅲ期随访研究。269例初治的CLL老年患者经过长达5.5年随访发现，单药伊布替尼组比苯丁酸氮芥组显示出PFS率（70%比12%）和OS率（83%比68%）持久获益，包括具有高风险基因组特征的患者（11q-或IGHV未突变）[7]。
E1912研究比较了伊布替尼+利妥昔单抗组（IR）与FCR组对年轻初治CLL患者的疗效差异，中位随访33个月，结果显示，IR组无论在PFS率（89.4%比72.9%）和OS率（98.8%比91.5%）方面均优于FCR组，并且安全性更佳。亚组分析结果显示在无IGHV突变患者中，IR组PFS获益明显，而在IGHV突变患者中，两组间差异无统计学意义[8]。
ALLIANCE 041202研究将547例老年初治CLL患者，随机分为BR组（A组）、伊布替尼组（B组）、IR组（C组），481例患者中位随访38个月后，发现B组和C组2年PFS率分别为87%和88%，差异无统计学意义，均优于A组（74%），三组间OS差异无统计学意义[9]。
iLLUMINATE研究旨在比较伊布替尼+obinutuzumab与苯丁酸氮芥+obinutuzumab的疗效，共纳入229例初治老年CLL患者，年龄≥65岁，或年龄<65岁有以下至少1种合并症：疾病累及评分>6分；内生肌酐清除率<70 ml/min；17P-或TP53突变。伊布替尼+obinutuzumab降低了77%的疾病进展或死亡风险，随访30个月时的PFS率为79%，ORR为89%。基于这些数据，伊布替尼+obinutuzumab首次批准用于初治CLL患者的非化疗联合方案[10,11]。
RESONATE研究是一项在复发难治CLL患者中进行的随机Ⅲ期临床试验，经过长达6年随访发现，伊布替尼治疗组的中位PFS时间（44.1个月）、中位OS时间（41.0个月）、ORR（88%）均优于奥法木单抗组，其中包括具有高风险遗传学特征的患者。伊布替尼长期治疗中，高血压、房颤、大出血发生率分别为21%、12%、10%，因不良事件引起的停药率低，研究结果显示了长期依布替尼治疗在复发难治CLL患者中的有效性和耐受性[12]。
阿卡替尼是一种高度选择性、共价不可逆的BTK抑制剂，对其他激酶的抑制作用小。NCT02296918是一项关于CLL治疗的1b/2期研究，结果显示阿卡替尼+obinutuzumab治疗初治或者复发难治CLL患者的疗效好，耐受性可，ORR分别为95%（初治）和92%（复发难治），CRR分别为32%（初治）和8%（复发难治）[13]。ELEVATE-TN（ACE-CL-007）是一项随机、多中心的Ⅲ期临床研究，旨在对比阿卡替尼单药、阿卡替尼+obinutuzumab、苯丁酸氮芥+obinutuzumab用于初治CLL患者的安全性和疗效。2019年美国血液学会（ASH）年会上报告研究结果显示，阿卡替尼+obinutuzumab、阿卡替尼单药将疾病进展或死亡风险分别降低了90%和80%。阿卡替尼单药或者联合obinutuzumab均能明显改善PFS，安全性可耐受。
NCT02029443是一项关于CLL治疗的Ⅰb/Ⅱ期研究，对于134例复发难治CLL患者的研究结果显示，单药阿卡替尼的ORR可达94%，无论患者是否存在11q-、17p-、复杂核型、IGHV突变，有效率相似[14]。ASCEND研究是一项随机的全球性多中心Ⅲ期临床研究，比较了阿卡替尼单药、利妥昔单抗+PI3K抑制剂idelalisib（IdR）、BR在复发难治CLL患者中的疗效。2019年ASH年会公布的研究数据显示，中位随访16.1个月时，与IdR或BR组相比，阿卡替尼组患者的PFS显著改善。
其他新型BTK抑制剂如泽布替尼、奥布替尼、LOXO-305等在初治及复发难治CLL患者也取得了很好疗效，而且安全性良好[15]，但需要进一步的研究和长期随访证实。
bcl-2家族蛋白是内源性细胞凋亡通路的重要调控蛋白，其过度表达可导致恶性肿瘤的发病。venetoclax可选择性抑制bcl-2的功能，诱导肿瘤细胞启动凋亡程序，从而发挥抗肿瘤作用。
CLL14研究是国际多中心、开放的Ⅲ期研究，入组432例有临床合并症的初治CLL患者，随机分为venetoclax+obinutuzumab组和苯达莫斯汀+obinutuzumab组，24个月时的PFS率（88%比64%）、ORR（85%比71%）、CR率（50%比23%）、微小残留病（MRD）阴性率（57%比17%）等前组均更优。固定、有限治疗疗程的venetoclax+obiutuzumab治疗能带来更深且持久的MRD阴性率并能转化为PFS获益[16]。
MDACC是一项关于伊布替尼+venetoclax联合治疗的Ⅱ期研究，共纳入80例初治的高风险老年CLL患者，中位年龄65岁，其中92%的患者存在不良的遗传学预后因素，通过12个周期的治疗，88%的患者有CR或部分缓解。伊布替尼+venetoclax是治疗高风险老年CLL的有效方案[17]。
CLARITY研究中，伊布替尼+venetoclax治疗复发难治CLL患者，12个月时的骨髓MRD阴性率高达81%，12个月的ORR> 90%。MRD阴性比例及深度随治疗时间不断增加，为最终停药提供可能[18,19]。
MURANO是一项随机开放的Ⅲ期临床研究，共389例复发难治CLL患者，随机分为venetoclax+利妥昔单抗治疗组、BR组，前组在PFS和OS均获益。在venetoclax治疗24个月后，130例患者进行了停药的探索，停药后中位随访9.9个月（1.4~22.5个月），MRD高负荷的患者疾病进展风险大，此外17p-、TP53等基因异常也是停药后疾病进展的重要因素[20]。
idelalisib是选择性PI3Kδ抑制剂，可通过调控细胞的代谢、增殖及分化等，发挥抗肿瘤作用。Ⅲ期临床研究发现与单药利妥昔单抗相比，idelalisib+利妥昔单抗组治疗复发CLL患者，PFS（20.3个月比18个月）及OS（40.6个月比34.6个月）均获得了改善，两组的不良反应发生率无明显差异[21]，因此美国食品药品监督管理局（FDA）批准idelalisib+利妥昔单抗用于存在合并症并适合利妥昔单抗治疗的复发难治CLL患者。
CAR-T治疗为代表的细胞免疫治疗在CLL中的研究也在开展。24例伊布替尼治疗失败的CLL患者，给予CD19-CART细胞输注后4周，ORR率达71%[22]。Lisocabtagene maraleucel（liso-cel；JCAR017）是一种使用确定的CD4：CD8细胞组合物和4-1BB作为共刺激结构域并靶向CD19的4-1BB CAR-T细胞产物。其治疗复发难治CLL患者的Ⅰ~Ⅱ期TRANSCEND CLL 004在2019年ASH年会上最近公布的研究数据显示，ORR为81.5%（18/22），CR率为45.5%（10/22），患者可维持长期MRD阴性缓解状态。尽管CAR-T在CLL的临床实践中数据不足，但其诱导的持续、深度的缓解状态，有望成为CLL的挽救方案之一。
allo-SCT通过建立外来免疫系统引发移植物抗白血病反应（GVL），有效清除CLL细胞，从而达到根治的目的。在德国开展的CLL3X临床试验中，allo-SCT后10年的复发风险仅为12%，但由于移植物抗宿主病（GVHD）的发生，患者2年非疾病进展病死率高达40%，且患者的生命质量明显下降。因此对于有合适供者、相对年轻无伴发基础疾病的高危患者，在新药治疗无效时可考虑进行减低剂量allo-SCT治疗[23]。
未来CLL的治疗将实现由化疗达到良好疗效的模式转换为靶向药物改善生存结局并降低治疗不良反应的治疗模式。CLL最大的挑战仍然是那些具有高合并症指数的患者，新的临床试验为这些患者提供更多可能。此外对新药抵抗的后续治疗仍然需要更多探索。再者这些药物价格，特别是当患者需接受不间断治疗时，将面临沉重的经济负担，能否寻求停药及停药指征也有待更多的试验观察数据支持。
所有作者均声明不存在利益冲突
