探讨B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者应用R-CHOP样方案化疗后发生间质性肺炎（IP）的相关影响因素。
回顾性分析复旦大学附属肿瘤医院闵行分院2014年1月至2019年6月377例CD20阳性B-NHL患者的临床资料，依据是否应用利妥昔单抗将患者分为R-CHOP样化疗组（275例）和CHOP样化疗组（102例）。分析依据不同临床相关因素分层患者的IP发生情况，采用logistic多因素回归分析法分析影响IP发生的危险因素。
377例患者中38例（10.08%）发生IP；R-CHOP样化疗组和CHOP样化疗组IP的发生率分别为13.09%（36/275）、1.96%（2/102），差异有统计学意义（χ2=10.169，P<0.01）。是否应用利妥昔单抗、方案中是否有脂质体多柔比星以及治疗过程中是否出现Ⅳ级中性粒细胞减少患者的IP发生率差异均有统计学意义[13.09%（36/275）比1.96%（2/102），18.18%（22/121）比6.25%（16/256），15.43%（27/175）比5.45%（11/202），均P<0.01]。logistic回归分析显示，应用利妥昔单抗（OR=6.761，95% CI 1.369~33.711，P=0.020）及Ⅳ级中性粒细胞减少（OR=7.443，95% CI 2.132~8.199，P=0.001）是影响IP发生的独立危险因素。
在B-NHL患者中R-CHOP样方案化疗增加了IP的发生；应用利妥昔单抗、Ⅳ级中性粒细胞减少是发生IP的独立危险影响因素。
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近年来，非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病率逐渐升高[1]。B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）是我国发病率最高的亚型，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）最常见，占NHL的40%~50%[2]。随着特异性单克隆抗体利妥昔单抗在CD20阳性B-NHL中的应用，B-NHL患者的总生存得到改善。目前利妥昔单抗联合长春新碱（VCR）、环磷酰胺（CTX）、多柔比星（ADM）、泼尼松，即R-CHOP方案已成为CD20阳性B-NHL标准的一线治疗方案[3]。随着R-CHOP方案广泛应用，临床报道了与蒽环类相关的心脏不良反应。有研究表明，将R-CHOP方案中的多柔比星或表柔比星用脂质体多柔比星（PLD）替代（即R-CDOP方案）后，心脏不良反应减少[4]。然而，关于R-CHOP样方案治疗后出现的不良反应，尤其是关于间质性肺炎（IP）的报道较少，主要是由于其起病隐匿，临床症状不典型。一旦发生IP，往往病情急重、进展快，甚至危及生命[5,6]。本研究通过回顾性分析我科377例CD20阳性B-NHL患者的临床资料，探讨影响IP发生的临床相关因素。
收集2014年1月至2019年6月复旦大学附属肿瘤医院闵行分院收治的377例CD20阳性B-NHL患者资料，所有患者均有复旦大学附属肿瘤医院病理及免疫组织化学诊断报告。患者中位年龄56岁（31~73岁）。收集的临床病理特征包括年龄、性别、病理类型、临床分期、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分、初始乳酸脱氢酶（LDH）水平、B症状（发热>38 ℃、盗汗、6个月内体质量减轻>10%）、治疗方案是否含有PLD及治疗期间有无出现Ⅳ级中性粒细胞减少。根据是否联用利妥昔单抗分为R-CHOP样化疗组（275例）和CHOP样化疗组（102例）。所有患者均排除了既往肺部肿瘤、慢性肺炎史，均无免疫系统疾病，均未使用过免疫抑制剂，治疗前CT检查基线情况均无异常。
CHOP样方案：CTX 750 mg/m2，化疗第1天；表柔比星（EPI）70 mg/m2，或ADM 50 mg/m2，或PLD 40 mg/m2，化疗第1天；VCR 1.4 mg/m2（最大剂量2.0 mg/m2），化疗第1天；泼尼松60 mg/m2，化疗第1天至第5天。R-CHOP样方案：利妥昔单抗375 mg/m2，化疗开始前1天；其他化疗药物剂量与CHOP样方案相同。化疗每3周重复1次。
IP诊断标准：主要通过胸部CT表现和临床症状进行诊断，CT表现为两肺磨玻璃或斑片状影；症状为发热、咳嗽、气急或胸闷等，多数患者无症状，体格检查无明显异常[5,6]。IP诊断依据：（1）有使用导致肺损伤的药物史；（2）符合药物引起肺损伤的临床表现；（3）排除其他可能因素；（4）停该药后症状改善；（5）再次使用该药后症状加剧[7]。
应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计数资料比较采用χ2检验；采用logistic多因素回归分析法分析IP的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
所有患者IP总发生率为10.08%（38/377）。R-CHOP样化疗组和CHOP样化疗组不同年龄、性别、临床分期、病理类型、ECOG评分、初始LDH水平、是否有B症状以及是否应用PLD方面的患者构成差异均无统计学意义（均P>0.05）；R-CHOP样化疗组IP发生率高于CHOP样化疗组，差异有统计学意义（P<0.01）（表1）。
R-CHOP样方案与CHOP样方案治疗的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者临床病理特征比较[例（%）]
R-CHOP样方案与CHOP样方案治疗的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者临床病理特征比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 年龄 | 性别 | 临床分期 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ≤60岁 | >60岁 | 男性 | 女性 | Ⅰ～Ⅱ期 | Ⅲ～Ⅳ期 | ||
| R-CHOP样化疗组 | 275 | 119(43.27) | 156(56.73) | 121(44.00) | 154(36.00) | 56(20.36) | 219(79.64) |
| CHOP样化疗组 | 102 | 43(43.16) | 59(56.84) | 44(43.14) | 58(56.86) | 19(18.63) | 83(81.37) |
| χ2值 | 0.016 | 0.022 | 0.141 | ||||
| P值 | 0.90 | 0.90 | 0.70 | ||||
| 组别 | 例数 | 病理类型 | ECOG体能状态评分 | 初始乳酸脱氢酶水平 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| DLBCL | 非DLBCL | ≤2分 | >2分 | 正常 | 异常 | ||
| R-CHOP样化疗组 | 275 | 203(73.82) | 72(26.18) | 113(41.09) | 162(58.91) | 163(59.27) | 112(40.73) |
| CHOP样化疗组 | 102 | 85(83.33) | 17(16.67) | 46(45.10) | 56(54.90) | 62(60.79) | 40(39.21) |
| χ2值 | 0.489 | 0.071 | 0.071 | ||||
| P值 | 0.50 | 0.80 | 0.80 | ||||
| 组别 | 例数 | B症状 | 间质性肺炎 | 脂质体多柔比星 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 有 | 无 | 有 | 无 | 有 | 无 | ||
| R-CHOP样化疗组 | 275 | 67(24.36) | 208(75.64) | 36(13.09) | 239(86.91) | 95(34.55) | 180(65.45) |
| CHOP样化疗组 | 102 | 28(27.45) | 74(72.55) | 2(1.96) | 100(98.40) | 26(25.49) | 76(74.51) |
| χ2值 | 0.376 | 10.169 | 2.799 | ||||
| P值 | 0.50 | <0.01 | >0.05 | ||||
注：CHOP样方案为长春新碱、环磷酰胺、表柔比星或多柔比星或脂质体多柔比星、泼尼松；R-CHOP样方案为利妥昔单抗联合CHOP样方案；DLBCL为弥漫大B细胞淋巴瘤；ECOG为美国东部肿瘤协作组
38例IP患者中，23例（60.5%）患者无明显临床症状，仅CT检查时发现肺间质性改变；15例（39.5%）患者病程中表现出干咳、发热（5例出现Ⅰ型呼吸衰竭，表现为不同程度的活动后胸闷气促；2例支气管肺泡灌洗液检查阴性；1例因呼吸衰竭死亡）。IP一般在化疗第2个至第5个周期后出现，停用利妥昔单抗并积极抗感染对症治疗后好转，其中6例患者一直停用利妥昔单抗，包括2例患者停PLD换用EPI，单纯CHOP方案完成6~8个周期化疗，均未再出现IP。
是否应用利妥昔单抗、方案中是否有PLD以及治疗过程中是否出现Ⅳ级中性粒细胞减少患者的IP发生率差异均有统计学意义（均P<0.01），不同年龄、性别、临床分期、组织类型分层患者间IP发生率差异均无统计学意义（均P>0.05）（表2）。
不同临床病理特征B细胞非霍奇金淋巴瘤患者IP发生情况比较[例（%）]
不同临床病理特征B细胞非霍奇金淋巴瘤患者IP发生情况比较[例（%）]
| 临床病理因素 | 例数 | 发生IP | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | |||||
| ≤60 | 162 | 16(9.88) | 0.013 | 0.90 | |
| >60 | 215 | 22(10.23) | |||
| 性别 | |||||
| 男 | 165 | 16(9.70) | 0.047 | 0.80 | |
| 女 | 212 | 22(10.38) | |||
| 组织类型 | |||||
| DLBCL | 288 | 28(9.72) | 0.172 | 0.50 | |
| 非DLBCL | 89 | 10(11.24) | |||
| 临床分期 | |||||
| Ⅰ～Ⅱ期 | 75 | 11(14.67) | 2.174 | 0.10 | |
| Ⅲ～Ⅳ期 | 302 | 27(8.94) | |||
| 化疗方案 | |||||
| 含PLD | 121 | 22(18.18) | 12.906 | <0.01 | |
| 不含PLD | 256 | 16(6.25) | |||
| Ⅳ级中性粒细胞减少 | |||||
| 有 | 175 | 27(15.43) | 10.310 | <0.01 | |
| 无 | 202 | 11(5.45) | |||
| 应用利妥昔单抗 | |||||
| 是 | 275 | 36(13.09) | 10.169 | <0.01 | |
| 否 | 102 | 2(1.96) | |||
注：IP为间质性肺炎；DLBCL为弥漫大B细胞淋巴瘤；PLD为脂质体多柔比星
对单因素分析中有统计学意义的3个临床因素进行logistic回归分析，结果显示应用利妥昔单抗以及Ⅳ级中性粒细胞减少是发生IP的独立危险因素（均P<0.05），应用PLD不是发生IP的独立危险因素（P>0.05）（表3）。具备上述两项独立危险因素的IP患者25例，占所有IP患者的65.79%。
B细胞非霍奇金淋巴瘤患者发生间质性肺炎影响因素的多因素logistic回归分析结果
B细胞非霍奇金淋巴瘤患者发生间质性肺炎影响因素的多因素logistic回归分析结果
| 因素 | OR | 95%CI | P值 |
|---|---|---|---|
| 应用利妥昔单抗 | 6.761 | 1.369～33.711 | 0.020 |
| 应用脂质体多柔比星 | 3.667 | 0.776～18.605 | 0.102 |
| Ⅳ级中性粒细胞减少 | 7.443 | 2.132～8.199 | 0.001 |
IP是指弥漫性肺实质、肺泡炎和间质性肺纤维化的病理改变。多数患者无明显临床症状，常在胸部CT检查时发现。本研究中IP发生率为10.08%，与文献[8,9]报道B-NHL免疫化疗后IP发生率8%~14%相符。本研究R-CHOP样化疗组IP发生率高于CHOP样化疗组，提示利妥昔单抗的使用增加了IP的发生，与文献[10,11]报道一致。利妥昔单抗诱导IP发生的机制尚不明确，可能与以下因素有关：（1）细胞毒性T淋巴细胞的激活、细胞因子的释放和补体的活化对机体正常的体液免疫有一定的抑制和损伤；（2）利妥昔单抗治疗后2~6个月内外周血中B淋巴细胞的水平远低于治疗前，导致IgG和IgM水平下降，引发机会性感染；（3）化疗药物导致不同程度的骨髓毒性，致机体抵抗力下降；（4）嵌合型CD20抗体的免疫原性相关超敏反应导致正常肺组织被攻击[12,13,14]。
本研究结果还显示免疫化疗中含PLD时IP发生率较未含PLD高（P<0.01），提示PLD可能使IP发生增加。国内学者Zhou等[5]将207例NHL患者分为CHOP、R-CHOP、CDOP、R-CDOP 4组，发现4组IP的发生率分别为0、1.8%、17.4%和21.1%，其中含PLD的免疫化疗组IP发生率高，我们的结果与之相似。应用PLD时发生IP的具体机制目前尚不明确，但本研究logistic回归分析显示PLD不是IP发生的独立危险因素（P=0.102），而应用利妥昔单抗（P=0.020）以及Ⅳ级中性粒细胞减少（P=0.001）是发生IP的独立危险因素，具备这两项因素的IP患者占所有IP患者比例高达65.79%（25/38）。有学者认为免疫化疗后出现骨髓抑制使得机体抵抗力下降致机会性感染[15]。临床医师对R-CHOP样免疫化疗期间出现Ⅳ级中性粒细胞减少的患者应高度警惕IP发生。
我们在研究中发现IP出现的时间在应用R-CHOP样方案化疗后第2个至第5个疗程，发病高峰在第4个疗程。Lioté等[16]对该病的起病时间与用药关系进行了分析，发现从首次输注利妥昔单抗至出现呼吸系统表现的中位时间为3个月，其发病高峰在第4个疗程。黄辰等[17]分析发现4例应用利妥昔单抗患者出现的肺部不良反应分别发生在第2个至第5个疗程，表现为呼吸道症状及影像学改变。Huang等[18]报道DLBCL患者接受平均4个疗程利妥昔单抗联合化疗后出现了IP。本研究的结果与上述报道相近。
由于本研究为回顾性分析，有一定的局限性，主要是因为有的患者临床无明显症状导致未记录或资料缺失，影响了统计IP发生率的准确性。今后需开展多中心前瞻性的临床研究，为临床医师提供更多的循证依据，尽可能早发现、早诊断、早治疗。尤其是对于应用利妥昔单抗联合含有PLD免疫化疗的患者，在治疗过程中出现Ⅳ级中性粒细胞减少时临床医师须高度警惕IP的发生。
所有作者均声明不存在利益冲突
