CD200基因位于染色体3q12，是一种高度保守的Ⅰ型跨膜糖蛋白，具有典型的V/C2区结构，属于免疫球蛋白超家族成员^[1]。CD200广泛表达于CD19⁺ B淋巴细胞、部分CD3⁺ T细胞、胸腺细胞、滤泡树突状细胞、血管内皮细胞和神经元等。CD200与其受体（CD200R）相互作用后传递负调控信号，通过降低髓系细胞的活化和诱导Th1细胞向Th2细胞转化，抑制T细胞介导的免疫应答，参与机体炎症反应、自身免疫、肿瘤免疫、移植排斥等病理生理过程的免疫调节^[2]。CD200已被证实在黑色素瘤、睾丸癌、结肠癌等实体瘤组织中表达上调，并与肿瘤进展相关。现就CD200在血液系统肿瘤中的研究进展进行综述。

研究表明，正常骨髓中CD200在整个B细胞发育阶段的表达水平相对恒定，其中CD34⁺/CD19⁺ B祖细胞表达水平最高；几乎95% B-ALL都表达CD200，CD34⁺细胞的CD200 MFI明显高于CD34^-细胞。超过55%患者CD34⁺ B细胞中CD200的表达与CD34⁺/CD19⁺正常B祖细胞存在明显差异^[14]。因此，CD200的检测对白血病细胞的识别有一定作用。有研究表明CD200在成年人与儿童B-ALL中的阳性率基本一致，分别为66.0%和65.1%^[15,16]。生存分析显示，无论是成年人还是儿童B-ALL，若患者白血病细胞表达CD200，则OS时间和无病生存时间（DFS）更短，预后更差，提示CD200表达可能与B-ALL预后不良有关。

白血病干细胞（LSC）的存在是导致B-ALL治疗失败和复发的根源，常规靶向治疗只能杀死肿瘤细胞，并不能杀死LSC。因此，只有探索针对LSC的分子标记才能有效清除LSC。英国布里斯托大学血液与移植研究所通过流式细胞术评估了CD200在B-ALL起始细胞（LIC）中表达，与正常脐带血干细胞相比，CD200在LIC中过表达，提示CD200可能是LIC的一个特征性标志^[17]。他们发现无论微小残留病灶（MRD）危险状况如何以及细胞遗传学是否异常，儿童B-ALL中CD200表达水平都比正常骨髓细胞高[（60±6.6）%比（0.1±0.04）%，P<0.001]，但是CD200并不能很好地预测儿童B-ALL的预后（特别是高危病例）；在标危组中，只有移植了CD200⁺细胞的NSG小鼠才能获得白血病，提示CD200可作为标危儿童B-ALL的治疗靶标^[18]。他们进一步观察了抗CD200抗体（TTI-CD200）对MRD低危B细胞前体急性淋巴母细胞白血病（BCP-ALL）的疗效，TTI-CD200对植入MRD危险组ALL细胞的小鼠肿瘤负荷没有影响，但明显降低了低危组小鼠的白血病负荷，并且终止治疗后小鼠骨髓中白血病细胞显著降低（P=0.04）；与标准化疗相比，TTI-CD200治疗所需的剂量更小，时间更短^[19]。这些结果表明，抗CD200免疫治疗有望成为ALL免疫治疗的靶点，尤其是针对低危BCP-ALL。

目前采用的预后分层体系无法覆盖所有MM患者，因此新的预后标志物对MM患者危险分层和治疗选择极为重要。通过基因表达谱分析发现，78%的患者骨髓瘤细胞表达CD200，其mRNA表达水平与MM无事件生存率降低之间存在相关性；CD200与已知的MM不良预后因素无关，是MM独立的预后不良因素^[20]。此后通过流式细胞术或免疫组织化学染色证实60%~80%患者MM细胞表达CD200蛋白，而正常浆细胞CD200表达阴性，因此CD200可用于鉴别正常反应性与肿瘤性浆细胞。化疗后，肿瘤性浆细胞中CD200的表达相对稳定，因此CD200也可用于MM患者MRD的监测^[21]。CD200表达与血红蛋白（Hb）、乳酸脱氢酶（LDH）、血清β₂微球蛋白水平等MM的独立预后因素有关，提示CD200⁺ MM患者肿瘤负荷较大；CD200⁺ MM患者CD117表达率明显高于CD200^-患者，CD117被认为是肿瘤的相关标志物，提示高肿瘤负荷和高增殖活性；CD200的表达水平与MM患者中Treg细胞含量呈负相关，而Treg细胞升高与肿瘤进展和预后不良密切相关。此外，CD200表达强度在不同预后分层存在显著差异，CD200表达越强，预后越差。生存分析显示，CD200⁺ MM患者比CD200^- MM的OS时间更短^[22]。总之，这些结果表明CD200与MM预后不良密切相关。

CD200分子参与调节MM的抗肿瘤免疫，对MM的治疗选择具有指导意义。ERK通路通过促进MM细胞生长、血管生成以及细胞间黏附，从而介导MM的发生和发展。有研究表明，ERK信号转导通路在CD200⁺ MM细胞中处于激活状态，并且MM细胞中CD200蛋白的表达受ERK的调节^[23]。用ERK抑制剂UO126阻断该通路后，CD200的表达会显著下降。在混合淋巴细胞反应（MLR）中，表达CD200的MM细胞表现出T反应细胞弱活化，这种免疫抑制作用能被UO126消除，提示CD200的表达会抑制抗肿瘤免疫。因此，针对CD200的免疫治疗可能对CD200⁺ MM患者有效。此外，浆细胞骨髓瘤（PCM）中CD200的表达与新药（硼替佐米、来那度胺和沙利度胺）的疗效有关，在CD200^- MM中，新药化疗患者的OS比常规高剂量化疗患者显著延长，意味着CD200表达缺乏可能会增加患者对新药治疗的敏感性^[24]。

研究发现，CD200除了在B细胞肿瘤中表达外，在髓系肿瘤中也有表达，且这类患者预后不好。Tonks等^[25]首次发现43%AML患者表达CD200，这类患者OS率较差；CD200表达水平与核心结合因子（CBF）相关染色体异常t（8；21）和inv（16）密切相关，CBF阴性AML中表达CD200的患者OS率更差。但是国内的一项研究显示，CD200表达与CBF-AML的关联不明显，但是在AML-ETO和PML-RARα融合基因阳性AML患者中有增高趋势；而且无论CBF是否表达，CD200表达与CD34和CD117抗原的表达呈正相关^[26]。这些结果表明CD200与AML预后不良密切相关，尤其是可以预测CBF阴性AML患者预后不良。Damiani等^[27]评估了244例AML中CD200的表达及其对预后的影响，结果显示56%的患者CD200阳性（其中30%呈强阳性），CD200更常见于继发性CD34⁺、bcl-2过表达、FLT3基因野生型以及核型非中危组的AML中；CD200⁺患者获得完全缓解的概率明显低于CD200^-患者，OS率更差；CD200与具有良好生物学标志的患者（如NPM1基因突变、FLT3野生型、CD34或CD56阴性）预后不良密切相关。在核型正常AML中，无论FLT3和NPM1突变状态如何，CD200阳性患者比阴性患者的诱导缓解率更低，复发风险极高，DFS期和OS期更短^[28]。因此，CD200可作为核型正常AML患者预后分层的一个标志物。

AML患者白血病干细胞（LSC）中CD200的表达与疗效有关^[29]，AML-M₃型的CD200表达率明显低于其他类型AML；治疗后高白细胞组及未缓解组CD200的表达率明显高于低白细胞组和缓解组，提示CD200过表达的AML患者白血病细胞的增殖水平更高，化疗效果更差。研究发现，CD200有抑制AML患者自然杀伤细胞的功能、降低记忆性T细胞的活性以及细胞因子的分泌^[30,31]。这些结果提示CD200也是AML免疫治疗的靶点。

Chen等^[32]的研究显示，CD200在MDS患者CD33⁺骨髓细胞中过表达，其表达水平与MDS分型和临床分期相关，MDS-RARS型CD200的表达水平明显低于其他类型，不同危险分层中CD200的表达存在显著差异，从低危组到高危组CD200的阳性率逐渐升高。此外，CD200表达与MDS的进展相关，CD200高表达患者的白血病转化率较高，OS率较低。但国内外相关研究非常少，尚需要更多研究去证实。

CD200广泛表达于血液系统肿瘤，虽然在CLL中的预后影响尚未得出一致的结论，但目前已经明确了CD200在B-CLPD、B-ALL和MM诊断与鉴别诊断，MM的MRD检测，以及MM、AML和MDS中的预后评估等方面有重要的价值。目前有关CD200促肿瘤效应的具体机制尚不清楚，但研究表明，CD200导致血液病发生和发展可能与免疫细胞介导的免疫逃逸机制相关。因此，靶向CD200治疗或许对CD200⁺肿瘤有效。目前，小鼠源性抗人CD200抗体-ALXN6000正处于CLL和MM患者的临床试验Ⅰ~Ⅱ阶段。如果这种新疗法有效，则可能适用于治疗其他表达CD200的血液肿瘤，而且免疫治疗可以减弱多药化疗的不良反应，尤其对于CD200高表达且无法接受高强度化疗的患者将是一种很好的治疗选择。