探讨来那度胺联合R-CHOP（利妥昔单抗、长春地辛、表柔比星、环磷酰胺、泼尼松）方案（R2-CHOP方案）在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者中的疗效及安全性。
回顾性分析2017年10月至2019年10月福建省莆田市第一医院应用R2-CHOP方案治疗的7例B-NHL患者的临床资料，并观察其疗效、生存及不良反应。
7例患者中位发病年龄为69岁（52~78岁），其中初发5例，复发、难治2例。中位疗程数为4个（3~6个），中位随访时间为14个月（5~25个月）。7例患者中5例达完全缓解或不确定的完全缓解，2例达部分缓解。中位随访时间为14个月（5~25个月），无死亡患者。不良反应以骨髓抑制为主，可耐受，患者均未因血液学不良反应而延长化疗周期或减少药物剂量。
来那度胺联合R-CHOP方案治疗B-NHL近期疗效较好，且安全性良好。
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B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）是一组包括多种亚型、高度异质性的恶性肿瘤，R-CHOP（利妥昔单抗、长春地辛、多柔比星、环磷酰胺、泼尼松）方案是其标准化疗方案。初始标准化疗后，仍约有40%的侵袭性B-NHL复发，故新药及其联合方案成为近年来的研究热点，尤其是对于复发难治患者。来那度胺是一种免疫调节剂，具有抗肿瘤血管生成、抗肿瘤活性及调节肿瘤免疫微环境等作用[1]，对B-NHL有单药活性[2]。国外临床研究发现来那度胺联合R-CHOP方案（R2-CHOP方案）作为B-NHL初始治疗方案有较好效果[3,4,5]，中文文献鲜见相关报道，因此，本研究采用R2-CHOP方案治疗B-NHL患者，观察其临床疗效和不良反应。
回顾性分析2017年10月至2019年10月我科采用R2-CHOP方案诊治的7例B-NHL患者临床资料，所有患者均行淋巴结切除及免疫组织化学检查以确诊。按世界卫生组织（WHO）2008病理诊断分型标准进行诊断和分型。其中，男性5例，女性2例，中位发病年龄69岁（52~78岁）；滤泡淋巴瘤（FL）1例，套细胞淋巴瘤（MCL）2例，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）4例；初发5例，复发难治2例；Ann Arbor分期：Ⅲ期4例，Ⅳ期3例。本研究取得患者及家属知情同意。患者具体临床资料见表1。
7例接受来那度胺联合R-CHOP（R2-CHOP）方案治疗的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者临床资料
7例接受来那度胺联合R-CHOP（R2-CHOP）方案治疗的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者临床资料
| 例号 | 性别 | 年龄（岁） | 病理分型 | 分期 | 治疗前疾病状态 | 既往治疗及疗程 | 骨髓侵犯 | R2-CHOP治疗 | 治疗反应 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 男 | 56 | DLBCL | ⅣB | 复发难治 | R-CHOP 6个疗程 | 是(27%a) | 6个疗程 | PR |
| 2 | 男 | 52 | FL 3级 | ⅣA | 初治 | 无 | 是(12%a) | 4个疗程 | CR |
| 3 | 男 | 60 | DLBCL | ⅢA | 初治 | 无 | 否 | 6个疗程 | CR |
| 4 | 女 | 69 | MCL | ⅢA | 初治 | 无 | 否 | 5个疗程 | CRu |
| 5 | 男 | 75 | DLBCL | ⅢA | 初治 | 无 | 否 | 3个疗程，来那度胺维持 | CR |
| 6 | 女 | 70 | MCL | ⅢA | 初治 | 无 | 否 | 4个疗程 | CR |
| 7 | 男 | 78 | DLBCL | ⅣA | 复发难治 | 手术+放疗；R-CHOP 2个疗程 | 是(15%a) | 4个疗程，来那度胺维持 | PR |
注：DLBCL为弥漫大B细胞淋巴瘤；FL为滤泡淋巴瘤；MCL为套细胞淋巴瘤；PR为部分缓解；CR为完全缓解；CRu为不确定的完全缓解；a瘤细胞比例
所有患者均接受R2-CHOP方案治疗，具体为利妥昔单抗375 mg/m2第0天，来那度胺25 mg第1天至第10天，长春地辛4 mg第1天，表柔比星70 mg/m2第1天，环磷酰胺0.75 g/m2第1天，泼尼松60 mg/m2第1天至第5天，21 d为1个疗程，最多6个疗程或直至疾病进展（PD）。利妥昔单抗应用前常规给予对乙酰氨基酚、氯苯那敏、甲泼尼龙预防不良反应。中性粒细胞计数<1.5×109/L时给予重组人粒细胞刺激因子。如果外周血象不能及时恢复（中性粒细胞计数<1.5×109/L或血小板计数<75×109/L）或出现出血、感染等并发症，则化疗延迟1周或直到血象恢复、症状缓解。完全缓解（CR）、部分缓解（PR）后根据病情及患者意愿选择来那度胺维持治疗（来那度胺25 mg第1天至第21天，28 d为1个疗程，应用2年或至PD）。治疗期间常规应用阿司匹林100 mg/d。乙型肝炎表面抗原阳性者服用恩替卡韦0.5 mg/d，并密切监测肝功能、乙型肝炎抗原、HBV-DNA。
按照1999版国际工作组指南淋巴瘤疗效标准评价所有患者的疗效，包括CR、不确定的完全缓解（CRu）、PR、PD，总有效率以CR/CRu+PR计算。每2个疗程通过B型超声和（或）增强CT评估疗效，达CR或PR者继续接受原计划治疗；若出现PD则停药，换用其他治疗方案。按照WHO抗癌药物不良反应标准评价不良反应，出现Ⅲ级及以上不良反应时可予药物减量或暂停。
随访截至2019年12月1日，每3个月随访1次，随访方式包括电话随访、门诊复查。
7例患者中位疗程数为4个（3~6个），5例获CR、CRu，2例复发难治患者获PR，总有效率为100%（7/7）。7例患者达目前最佳反应的中位疗程数为4个（2~4个）。7例患者中6例治疗前外周血β2微球蛋白水平高于正常高限，中位数为3.24 mg/L（1.89~14.5 mg/L），治疗2个疗程后为2.33 mg/L（1.69~2.91 mg/L）；治疗前外周血乳酸脱氢酶（LDH）水平中位数为285 U/L（165~435 U/L），治疗2个疗程后为207 U/L（186~308 U/L）。3例发生骨髓侵犯，其中1例2个疗程后复查骨髓涂片未见淋巴瘤细胞浸润，另2例未再复查骨髓穿刺评价，外周血均完全恢复。7例患者中，治疗前肿瘤长径≥10 cm 1例（例4），巨脾1例（例6），均为MCL；治疗4个疗程后，例4复查CT示肿块缩小超过75%，例6脾大小恢复正常。
所有患者均获得随访，中位随访时间为14个月（5~25个月），无死亡患者。5例CR或CRu患者中1例行来那度胺维持治疗，5例至随访结束均未发生肿瘤复发。1例PR患者因个人原因拒绝继续化疗，来那度胺维持治疗7个月后PD，另1例结束6个疗程化疗后15个月PD。2例PD者均为复发难治患者。
治疗期间主要不良反应为骨髓抑制，其中Ⅲ~Ⅳ级白细胞下降5例，Ⅲ~Ⅳ级粒细胞下降5例，Ⅲ~Ⅳ级血红蛋白下降2例，Ⅲ~Ⅳ级血小板下降2例，患者均未因血液学不良反应而延长化疗周期或减少药物剂量。3例出现感染，其中1例为Ⅲ级肺部感染，2例为Ⅱ级肠道感染，无真菌感染事件发生。4例发生肝损害，其中Ⅰ级3例，Ⅳ级1例，为乙型肝炎核心抗体阳性患者的乙型肝炎病毒再激活。5例出现以恶心、呕吐为主要表现的Ⅰ~Ⅱ级消化系统不良反应。2例出现Ⅰ~Ⅱ级周围神经不良反应。1例出现皮疹。无血栓形成事件发生。至随访结束未发现第二肿瘤发生。与利妥昔单抗输注相关的不良反应包括寒战、发热1例，胸闷、咳嗽1例，暂停输注及抗过敏处理后可缓解，减慢输注速度继续应用后未再发生。
来那度胺具有调节免疫、肿瘤杀伤等多重作用，还可激活NK细胞并增强其介导的抗体依赖细胞的细胞毒作用，进一步促进利妥昔单抗对淋巴瘤细胞的杀伤，因此无论是单药还是联合利妥昔单抗治疗初治或复发难治B-NHL均有显著成效[2,6,7,8,9,10,11]。Nowakowski等[3,5]在Ⅰ、Ⅱ期临床研究中将来那度胺联合R-CHOP方案作为侵袭性B-NHL的一线治疗方案，总反应率超过95%，CR率约80%，耐受性良好。Ⅱ期临床研究显示24个月时无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为59%和78%，来那度胺的加入可能减轻非生发中心B细胞（GCB）表型对DLBCL患者预后的不良影响。Castellino等[12]对R2-CHOP方案治疗初治DLBCL患者的长期随访结果显示，5年PFS率和OS率分别为63.5%、75.4%，2年以后复发病例很少，提示R2-CHOP方案可持续获益。对于国际预后指数（IPI）评分>2分及非GCB型DLBCL，R2-CHOP方案仍显示明显优势，并能降低中枢神经系统复发率[13]。本研究7例患者ORR为100%，5例初治患者CR率为100%，CR患者至随访结束均未发生肿瘤复发。因随访时间较短，长期疗效需继续观察。
本组例5患者因年龄大、家属意愿等原因在3个疗程R2-CHOP方案后未继续行强化治疗，给予来那度胺维持治疗，随访25个月仍为CR。Thieblemont等[14,15]研究发现R-CHOP方案治疗DLBCL获CR后，继续来那度胺维持治疗2年可改善PFS。来那度胺维持治疗最佳剂量还需进一步研究探讨。Thieblemont等[16]进一步研究显示来那度胺减量维持治疗者的PFS时间不短于未减量者，长期维持治疗对生命质量没有明显影响，耐受性好，不良反应可控。
复发难治B-NHL的最佳治疗方案仍需探讨。对挽救疗法有反应的复发患者首选大剂量化疗加自体造血干细胞移植（ASCT），但老年患者通常无法耐受ASCT。Mondello等[17]对123例采用来那度胺治疗的复发难治DLBCL患者的回顾性研究显示，ORR为65%，CR率为32%，GCG和非GCB型患者中位PFS时间分别为37、30个月。Wang等[18]采用R2方案治疗45例复发难治NHL患者ORR为33%，中位PFS时间为3.7个月，中位OS时间为10.7个月。本研究中2例复发难治患者选择R2-CHOP方案治疗后均获PR，但是随访期间再次出现PD，需要新的安全有效挽救方案。研究显示组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达苯胺可能会进一步改善DLBCL患者的临床结局[19,20]。bcl-2选择性抑制剂venetoclax理论上可诱导肿瘤细胞更接近凋亡阈值，从而使化疗诱导的促凋亡信号更加有效，甚至可直接推动最耐药的淋巴瘤细胞也趋向凋亡[21]。
来那度胺最常见的血液学不良反应是骨髓抑制，包括中性粒细胞减少症和血小板减少症。研究显示来那度胺联合R-CHOP方案不影响血液学恢复，未因血液学不良反应而延长化疗周期或减少药物剂量，耐受性良好[3,5]。来那度胺长期维持治疗耐受性良好，非血液学不良反应发生率较低，治疗相关继发性恶性肿瘤的发生率很低[16]。本研究中不良反应发生情况与文献报道基本一致。
总之，本研究表明R2-CHOP方案作为侵袭性B-NHL的一线治疗方案，近期疗效显著，其长期疗效也得到国内外研究肯定，对于复发难治B-NHL患者也有较好的近期疗效，且安全性良好，老年人耐受性佳，值得进一步推广。
所有作者均声明不存在利益冲突
