探讨儿童复发急性淋巴细胞白血病（ALL）的临床特征及预后相关因素。
回顾性分析2010年1月至2019年4月山西省儿童医院诊治的52例复发ALL患儿临床资料。分析患儿临床特征及复发后预后相关因素。
截至2019年5月1日，52例患儿中5例因诊断后放弃治疗而失访。47例随访成功患儿中位初诊年龄60个月（11~168个月），中位复发时间21个月（2~112个月），复发后中位随访时间5.5个月（1.0~69.0个月），复发后2年总生存（OS）率31%。9例患儿获得第2次完全缓解后行异基因造血干细胞移植，中位移植时间为4.5个月（3.0~7.0个月），中位随访时间为22个月（4~69个月）。初诊白细胞计数<50×109/L与≥50×109/L复发患儿2年OS率分别为39%和13%（χ2=5.623，P=0.018）。初诊标危、中危、高危患儿复发后2年OS率分别为72%、31%和8%（χ2=10.068，P=0.007）。超早期复发、早期复发、晚期复发患儿复发后2年OS率分别为0、33%和79%（χ2=30.066，P<0.01）。复发后化疗联合或不联合放疗、移植及未规律治疗患儿复发后2年OS率分别为57%、89%和0（χ2=26.885，P<0.01）。Cox多因素分析结果显示，复发时间（HR=0.340，95% CI 0.146~0.789，P=0.012）为复发ALL患儿预后独立影响因素。相对于移植组，化疗联合或不联合放疗组及未规律治疗组死亡风险增高（HR=12.313，95% CI 1.266~119.758，P=0.031；HR=20.699，95% CI 2.230~192.129，P=0.008），提示造血干细胞移植为复发ALL患儿预后的保护因素。
儿童ALL复发以超早期及早期复发为主，复发部位以骨髓复发常见，初诊中高危患者较多。初诊时危险度、初诊白细胞计数、复发时间、复发后治疗是影响预后的因素，其中复发时间及造血干细胞移植是影响预后的独立因素。
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随着精准分层治疗的发展、造血干细胞移植技术的成熟、新药的不断出现以及支持治疗的不断完善，儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）生存率明显提高，但仍有15%~20%的患儿出现复发[1]，复发成为影响ALL患儿生存的主要因素。我们回顾性分析52例复发ALL患儿的临床资料，探讨复发ALL患儿的临床特征及影响预后的相关因素。
选取2010年1月至2019年4月在我科诊断为复发的ALL患儿资料。纳入标准：（1）年龄<18岁；（2）经临床表现结合骨髓形态学、免疫学或组织病理学或脑脊液检查、影像学确诊为ALL复发。排除标准：（1）未在我院治疗；（2）来我院诊断前已进行至少1个疗程化疗。分析纳入研究患儿的初诊年龄、性别、外周血白细胞计数、免疫分型、融合基因、染色体、治疗反应、危险度以及复发时间、部位、治疗、转归及复发后生存情况。部分资料通过电话随访获得。
化疗采用CCLG-2008高危方案。中枢神经系统复发者加强腰椎穿刺鞘内注射药物治疗及局部放疗，睾丸复发者后期给予局部放疗。部分患儿在外院接受异基因造血干细胞移植治疗。
骨髓复发：骨髓中原始及幼稚淋巴细胞占有核细胞比例≥20%。中枢神经系统白血病复发为满足下列任意一条：（1）头颅影像学发现浸润或块状病变；（2）除外其他原因的颅神经麻痹或视网膜浸润；（3）脑脊液白细胞计数>5×106/L，有原始及幼稚淋巴细胞，并除外损伤所致。睾丸白血病复发：睾丸无痛性肿大，质地较硬，确诊依靠活组织检查。联合复发：有髓外复发且骨髓中原始及幼稚淋巴细胞比例>0.05。超早期复发：复发距初次缓解时间<18个月；晚期复发：复发距初次治疗停药时间>6个月；早期复发：不满足以上两种情况者。复发后总生存（OS）时间：从诊断复发开始至因任何原因死亡或随访截止的时间。
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料不符合正态分布，以中位数（范围）表示。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，组间比较采用log-rank检验。预后影响因素分析采用Cox单因素分析及多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2010年1月至2019年4月我科共收治初诊ALL患儿365例，中位随访时间32个月，其中复发52例，复发率14.25%。5例诊断后放弃治疗，故对47例进行分析。47例患儿中，男性32例，女性15例。中位初诊年龄60个月（11~168个月）；其中<1岁1例（2.13%），1~10岁40例（85.11%），>10岁且<18岁6例（12.76%）。初诊时中位外周血白细胞计数为18.9×109/L[（2.3~806.0）×109/L]，其中≥50×109/L者占29.79%（14/47）。免疫分型：B细胞型72例（89.36%），T细胞型5例（10.64%）。44例进行ALL常见15种基因筛查，存在基因异常者14例（31.82%）[BCR-ABL1阳性4例（9.09%），E2A-PBX1阳性2例（4.54%），E2A-HLF阳性1例（2.27%），TEL-AML1阳性2例（4.54%），SIL-TAL1阳性2例（4.54%），MLL重排3例（6.82%，MLL-AF4、MLL-AF6及MLL-ENL各1例）]。43例进行染色体检测，存在染色体异常者20例（46.51%），其中超二倍体5例（11.63%），t（9；22）4例（9.30%），t（4；11）、t（6；11）各1例（2.32%），亚二倍体2例（4.65%），其他7例（16.28%）。
47例患儿初诊时均采用CCLG-2008方案治疗。泼尼松反应良好者41例（87.23%），泼尼松反应不良者6例（12.77%）。46例患儿进行骨髓形态学评估：诱导治疗第15天，M1者33例（71.74%），M2者8例（17.39%），M3者5例（10.87%）。骨髓微小残留病（MRD）：诱导治疗第33天MRD≥10-4者占44.44%（16/36），第3个月MRD≥10-4者占25.81%（8/31）。危险度分组：标危11例（23.40%），中危19例（40.43%），高危17例（36.17%）。47例复发患儿中，4例自行停药，3例发生严重感染延迟化疗，3例发生严重并发症化疗减量，3例BCR-ABL阳性者酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼未规律服用。
47例患儿中位复发时间为21个月（2~112个月），包括超早期复发19例（40.43%），早期复发16例（34.04%），晚期复发12例（25.53%）。单纯骨髓复发37例（78.72%），单纯髓外复发5例（10.64%）[中枢神经系统白血病复发2例（4.26%），睾丸白血病复发1例（2.13%），纵隔淋巴结复发1例（4.26%），脊髓复发1例（2.13%）]，联合复发5例（10.64%）。复发后均予CCLG-2008高危方案再次诱导治疗，第2次完全缓解（CR2）率为65.96%（31/47）；25例复发后未进行规律治疗，13例接受规律化疗联合或不联合放疗，9例化疗缓解后外院行异基因造血干细胞移植治疗。
截至2019年5月1日，29例（61.70%）患儿死亡，18例（38.30%）生存，复发后中位随访5.5个月（1.0~69.0个月），复发后2年OS率为31%（图1）。初诊白细胞计数<50×109/L与≥50×109/L复发患儿复发后2年OS率分别为39%和13%（χ2=5.623，P=0.018）（图2）；初诊标危、中危、高危患儿复发后2年OS率分别为72%、31%和8%（χ2=10.068，P=0.007）（图3）；超早期复发、早期复发、晚期复发患儿复发后2年OS率分别为0、33%和79%（χ2=30.066，P<0.01）（图4）；复发后单纯化疗联合或不联合放疗、移植及未规律治疗患儿复发后2年OS率分别为57%、89%和0（χ2=26.885，P<0.01）（图5）。初诊年龄、性别、免疫分型、泼尼松反应、诱导治疗第15天骨髓状态、第33天MRD、第3个月MRD及复发部位对OS时间均无影响（均P>0.05）。9例患儿获得CR2后外院行异基因造血干细胞移植，中位移植时间为4.5个月（3.0~7.0个月），中位随访时间为22个月（4~69个月），1例移植后4个月死于巨细胞病毒肺炎，余8例至截稿前均生存。
Cox单因素分析结果显示，免疫分型、初诊危险度、复发时间、复发后治疗是影响复发ALL患儿预后的因素（均P<0.05）。单因素分析中初诊时不同危险度患者预后差异有统计学意义（P<0.05），但其分度依据包括初诊外周血白细胞计数，故危险度与初诊白细胞计数交互项也纳入Cox多因素分析，结果示二者间无交互影响。Cox多因素分析结果显示，初诊时外周血白细胞计数（HR=2.408，95%CI 0.052~111.044，P=0.653）、免疫分型（HR=0.563，95%CI 0.127~2.503，P=0.451）、初诊危险度（HR=1.202，95%CI 0.211~6.847，P=0.836）对复发ALL患儿预后均无影响。复发时间为复发ALL患儿预后独立影响因素（HR=0.340，95%CI 0.146~0.789，P=0.012）。与移植治疗相比，化疗联合或不联合放疗、未规律治疗为ALL患儿预后独立不良因素（HR=12.313，95%CI 1.266~119.758，P=0.031；HR=20.699，95%CI 2.230~192.129，P=0.008），提示造血干细胞移植为复发ALL患儿预后的保护因素。
随着诊疗水平的提高及新药的出现，儿童ALL的生存率有明显提高，复发成为影响儿童ALL长期生存的主要因素[1,2]。
目前认为与儿童ALL复发相关的因素包括发病年龄、白细胞计数、免疫分型、泼尼松治疗反应，诱导治疗第15天、第33天至第43天及3个月骨髓MRD，不良预后基因（BCR-ABL1、MLL重排、E2A-HLF、BCR-ABL1样ALL相关基因异常等）[3,4,5,6]。本研究结果显示，复发患儿初诊白细胞计数≥50×109/L、免疫分型为T细胞型、泼尼松反应不良、诱导治疗第15天骨髓形态学未缓解、诱导治疗第33天和3个月MRD≥10-4患儿比例均较高于初诊时患儿，复发患儿以中高危为主。研究认为ALL复发的机制主要是耐药的出现，耐药发生的基础可能是基因组异常，如与预后差相关的BCR-ABL1样ALL中IKZF1及EBF1基因缺失、TP53抑癌基因变异等[7,8,9,10]。本研究患儿大部分只进行了儿童ALL常见基因筛查，未进行上述基因筛查，可能会影响危险度精确分层及治疗方案选择，从而增加复发风险。
多个研究表明儿童ALL复发以骨髓复发、超早期或早期复发多见[11,12,13]，本研究结果与此一致。研究表明复发时间、复发部位是影响预后的主要因素，早期复发患儿长期生存率不足30%，晚期复发患儿有一半可以长期生存[7,14,15]。本研究结果显示超早期复发与早期复发、晚期复发患儿OS率差异有统计学意义，也支持复发时间对预后有影响。复发部位对预后影响目前存在争议，有研究指出复发部位对预后无明显影响，而COG研究提出单独骨髓复发5年无事件生存率为34%，联合复发率为39%，单独髓外复发率为59%，本研究三组间OS率差异均无统计学意义。复发后治疗方案多样，如CCLG-2008高危方案、ALL-R-2003方案、ALL-BFM-2007方案以及个体化方案等，本研究均给予CCLG-2008高危方案，CR2率为65.96%（31/47）。目前认为异基因造血干细胞移植可使复发后高危患儿（超早期复发、早期复发、T-ALL）受益，对低危患儿（晚期复发、单独髓外复发）疗效并不好于化疗[16]。本研究多因素分析显示，复发时间是影响复发ALL预后的独立因素。本研究中9例行异基因造血干细胞移植患儿至随访结束8例生存，多因素分析结果提示造血干细胞移植是预后的保护性因素。由于本研究观察病例数少、观察时间短、未规律治疗患儿多，复发预后相关因素及造血干细胞移植是否会影响预后还需进一步研究。
儿童ALL复发以超早期及早期复发为主，复发部位以骨髓复发为主，初诊中高危患儿多。初诊时危险度、初诊白细胞计数、复发时间、复发后治疗是影响预后的因素，其中复发时间及造血干细胞移植是影响预后的独立因素。
所有作者均声明不存在利益冲突
