急性未分化型白血病（AUL）是急性白血病中的一种罕见亚型^[1]。其不表达任何已知谱系白血病抗原表型，诊断和治疗标准未达成共识，预后差^[2]。现报道我们诊治的1例AUL，并复习相关文献，以提高对AUL的认识。

患者，男性，31岁。因体检发现血常规异常1 d于2019年4月16日入住我科。入院查体：无贫血貌，全身浅表淋巴结肿大，胸骨无压痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。血常规示：白细胞计数（WBC）51.10×10⁹/L，血红蛋白（Hb）114 g/L，血小板计数（Plt）95×10⁹/L，异常细胞占0.94。骨髓象示：有核细胞增生极度活跃，粒∶红为2.8∶1；淋巴细胞占0.035，原始细胞占0.91，细胞中等偏小，胞核多呈圆形，核染色质稍疏松，核仁明显，胞质量偏少，蓝色或灰蓝色；POX、PAS、CE、NSE、MPO染色均阴性；外周血涂片可见原始细胞占0.94。染色体：46，XY，add（14）（q32）[4]。融合基因筛查：未检测到相关融合基因；PH-like相关基因突变：NOTCH1突变型；髓系预后基因突变：ETV6突变型，NRAS突变型。流式细胞术免疫表型示：表达CD34、CD33、CD38、CD123；弱表达CD117、CD7、CD56、CD99；不表达CD13、HLA-DR、CD11c、MPO、CD58、CD19、CD10、cCD79a、cCD3、CD14、CD64、CD4、CD15、CD2、CD11b、CD16、cu、KORSA、TdT、CD20、CD22、CD1a、CD5、CD8、CD3。骨髓中存在约84.87%的早期异常细胞，免疫表型倾向AUL。胸部CT平扫：未见明显异常，双肾小结石。彩色超声示：肝、胆、胰、脾、肾未见明显异常，双侧颈部、腋窝、腹股沟未见明显肿大淋巴结。结合骨髓形态学和流式细胞免疫表型最终诊断为AUL。入院当日予地塞米松（5 mg第1天，10 mg第2天，15 mg第3、4天，4月19日加用羟基脲）预治疗。因患者入院时合并肾功能不全（肌酐122 μmol/L），予谷胱甘肽+前列地尔护肾。复查血常规示：WBC 41.27×10⁹/L，Hb 101 g/L，Plt 96×10⁹/L；肌酐111 μmol/L。4月20日开始行DA+VP（柔红霉素120 mg第1天至第3天，阿糖胞苷200 mg第1天至第7天，长春地辛4 mg第1、8、15、22天，地塞米松15 mg第1天至第14天，逐渐减量）方案化疗。化疗间歇粒细胞缺乏期合并感染性休克，血培养提示大肠埃希菌败血症，予亚胺培南西斯他丁+万古霉素抗感染，升压补液及血制品支持治疗后患者休克得到纠正。5月12日复查WBC 3.52×10⁹/L，Hb 84 g/L，Plt 146×10⁹/L，于5月13日出院。出院后未再来我院复查及治疗，失访。

在急性白血病中，95%以上患者均能通过特征骨髓形态或抗原表达归为髓系、B系或T系，但仍有3%~5%的急性白血病不能被归为以上几类，这类白血病被称为系列模糊的急性白血病，包括AUL、混合表型白血病伴t（9；22）（q34.1；q11.2）、混合表型白血病伴t（v；11q23.3）、B系/髓系混合表型白血病非特指型和T系/髓系混合表型白血病非特指型^[2,3]。1986年Raghavachar等^[4]提出的AUL诊断标准为：无髓系分化的形态学特征，细胞化学PAS、MPO、NSE阴性，不表达T细胞抗原和B细胞抗原，且cIg表达阴性。2008版世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类指出，AUL白血病细胞一般表达1种某类造血系列膜抗原，缺乏cCD3和MPO等T系和髓系特异性标志，无CD19强表达或cCD22和cCD79a等B系特异性标志，同时也缺乏巨核细胞和浆细胞样树突细胞等系列特异性标志。原始细胞常表达HLA-DR、CD34和（或）CD38，TDT亦可阳性，未发现有特异的遗传学异常^[5]。2016年WHO修订版分类延续了以上标准。本例患者缺乏cCD3和MPO等T系和髓系特异性标记，无CD19强表达或cCD22和cCD79a等B系特异性标志，同时也缺乏巨核细胞和浆细胞样树突细胞等系列特异性标志。虽有CD33表达，但CD33并非髓系特异性标志，可以在B细胞和T细胞急性淋巴细胞白血病中跨系表达。综上，我们认为该患者应该诊断为AUL。

AUL相对于谱系明确的急性白血病发病年龄较大，缺乏明确特定的分化细胞系，对标准剂量化疗反应差^[6,7]。既往研究提示，AUL患者3年总生存（OS）率仅为44%，只有极少数接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者能够长期生存^[8]。高频的染色体异常、预后不良相关基因的过度表达可能是导致其预后差的重要因素^[3]。目前对AUL细胞遗传学特征的了解极少。既往研究提示，80%~90%的AUL存在染色体异常，常见的包括5q-、12三体、13三体、20q-、t（11；14）（q23；q24）等^[9]。对各染色体异常进行单独分析发现，单独5q-异常的患者中位完全缓解（CR）时间15个月，中位OS时间约为24.5个月^[10]；单独12三体异常的患者中位CR时间约为10个月，中位OS时间只有1个月；但若同时合并17单体和21q多倍体，则中位OS时间约延长至16个月^[11]；单独20q-异常患者中位OS时间约7个月^[12]。相对于T细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）、pre-B-ALL和急性髓系白血病（AML），AUL常过表达BAALC、ERG、MN1、WT1和IGFBP7等预后不良相关基因^[7]。

目前AUL无标准治疗方案。使用基于ALL的诱导方案疗效好过基于AML的诱导方案以及两者结合的方案；前两者CR率分别约为40%和22%^[3]。国内早在1993年艾辉胜等^[13]报道了10例AUL的化疗方案选择，其中采用的基于ALL诱导化疗方案以VDP（长春辛碱、柔红霉素、泼尼松）4周方案和VCMP（长春辛碱、环磷酰胺、6-巯基嘌呤、泼尼松）7 d方案为主；采用的基于AML诱导化疗方案以DA（柔红霉素、阿糖胞苷）或HA（高三尖杉酯碱、阿糖胞苷）方案为主。共9例患者接受了诱导化疗，8例获CR，其中6例系基于ALL诱导化疗方案后获CR，另2例先采用ALL方案化疗无效，改用AML方案后获得CR，但均于CR后2个月内复发。2016年陈阳等^[14]报道了1例AUL患者，给予IA+CTX+VP（去甲氧柔红霉素10 mg第1天至第4天，阿糖胞苷200 mg第1天至第7天，环磷酰胺0.4 g第1天至第4天，长春地辛4 mg第1、8天，地塞米松5 mg第1、8天）方案化疗，骨髓复查未缓解；后予MA方案及FLAG方案化疗，复查骨髓原始细胞0.09；再次行FLAG方案化疗并等待造血干细胞移植。同年张前鹏等^[15]报道2例AUL，1例患者予DAVP方案化疗后获CR，后继续予DAVP方案和HAVP方案化疗，骨髓复查仍维持CR；另1例患者行IDA+FLAG方案化疗后未再治疗，随访到第6个月时死亡。国外2016年Polishchuk等^[16]报道了1例对大剂量化疗耐药AUL患者，该患者经过1个疗程DAE方案，2个疗程氯法拉滨+阿糖胞苷，1个疗程VAD+MTX+L方案化疗后仍未缓解，改为口服6-巯基嘌呤+泼尼松每日、MTX每周治疗2个月后予以5-阿扎胞苷单药皮下连续注射5 d，获得形态学及分子学CR。之后患者行单倍体HSCT，随访至移植后9个月仍维持100%供体嵌合及临床CR。2018年Kurosawa等^[1]报道了10例接受allo-HSCT的AUL患者。该10例患者移植前预处理方案主要包括BUCY（4/10）及CY+全身照射（4/10），至随访结束OS时间为35~1 896 d，主要死亡原因为复发（4/10）。该研究亦提示，不伴细胞遗传学异常、移植前获得CR是移植后长期生存的有利因素。

综上，基于目前对AUL仍没有标准的诊断和治疗指导，有必要收集更多患者数据进行病理生理学及细胞遗传学的前瞻性研究，以提高对该病的认识，在临床治疗中有的放矢。