滤泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的类型之一，在欧美地区占NHL的20%~30%，在亚洲地区发病率较低，不足NHL的10%^[1]。虽然FL临床表现为惰性，但绝大多数患者很难治愈。其病理诊断表现为滤泡中心细胞和中心母细胞的增生，多为滤泡样结节状生长。FL在临床和遗传学方面具有异质性。我们采用生物信息学方法，通过分析基因表达汇编（GEO）数据库公共数据集中FL基因芯片数据集，筛选出FL患者异常表达的基因，探索与FL相关的生物过程和生物通路，寻找FL潜在的生物标志物和分子靶标。

随着现代医疗技术和生物技术的发展，越来越多的基础和临床研究致力于发现FL的潜在机制，为FL的诊断和治疗提供了更多可能。但目前大多数研究主要集中在单基因事件上。Ma等^[2]通过生物信息学分析鉴定CXCR4为多形性成胶质细胞瘤的潜在生物标志物，并发现CXCR4低表达可能提示患者的总生存较好。

本研究整合不同时期和不同国家的两个FL转录组基因芯片数据集，利用生物信息学方法全面分析，确定了340个重叠的差异表达基因，包括141个上调基因和199个下调基因。通路富集分析及蛋白质网络分析表明，差异表达基因主要参与GO：0001892、KEGG：04115、R-HSA：2559582、GO：0060968、R-HSA：6785807、GO：0043627、GO：0001936、GO：0043062过程的调控，为FL发生、发展的分子机制研究提供了新见解，并确定了其可能是FL潜在治疗或诊断靶点的关键基因。我们还使用Oncomine数据库的临床数据对这些基因进行了验证，筛选出12个关键基因，即CXCL8、KRT19、CYCS、CDKN3、SFN、RRM2、FN1、APOE、CXCL12、VWF、GATA3、TIMP1，其中CYCS、CXCL8和CXCL12与患者早期总生存的关联最为明显。

CXCL12基因编码的蛋白属于α趋化因子家族成员，是G蛋白偶联受体的配体，在许多不同的细胞功能中发挥作用，包括胚胎发生、免疫监视、炎症反应、组织稳态以及肿瘤生长和转移。相关研究发现CXCL12可增强淋巴瘤细胞的运动能力^[3,4,5]，认为CXCL12基因可作为FL潜在的治疗靶标^[6]。CYCS基因编码一种血红蛋白，它是线粒体电子传递链的重要组成部分。目前对CYCS的研究多集中在与血小板减少相关的疾病中，尚鲜见CYCS在FL中作用的报道。我们的研究表明，CYCS作为p53信号通路的组成基因，可能与FL有关。FL组织中CYCS的表达低于正常组织，并且CYCS低表达的患者预后不良，有可能是FL潜在的生物标志物。CXCL8基因编码的蛋白质是CXC趋化因子家族的成员，是炎症反应的主要介质，与CXCL8相关的疾病包括黑色素瘤和成年人呼吸窘迫综合征。CXCL8作为一种重要的多功能细胞因子，以自分泌或旁分泌方式调节肿瘤的增殖、侵袭和迁移^[7]，与弥漫大B细胞淋巴瘤的进展有关^[8]。我们在分析GEO芯片数据集和临床数据时发现，CXCL8在淋巴瘤组织中表达下降，但生存分析时其高表达患者却出现总生存期缩短的现象，表明可能与该基因在FL早期表达相关，而其在FL发展过程中变化不明显。

由于FL为惰性淋巴瘤，患者中位总生存时间可以达到8~10年，总生存时间个体差异很大，并且随着疾病的发展以及多种治疗手段的介入，基因与FL的关系会因多种因素的影响而无法正确表现出来。研究表明早期FL具有独特的分子和遗传学特征^[9]，不同时期FL的基因表达存在差异^[10]。所以在生存分析部分，我们去除了偏离较大的异常数据，将观察时间限制在3年，以便更有效地发现与FL形成相关的基因。单一的生物标志物或途径不足以解释肿瘤的发生机制，致癌作用有着复杂的分子机制^[11,12]。我们从差异表达基因中鉴定出CYCS、CXCL8和CXCL12三个基因。生存分析发现CXCL12过表达和CYCS低表达与FL的不良预后相关；CXCL8在淋巴瘤组织中表达下降，而生存分析中其相对高表达患者出现总生存期缩短的现象，可能与FL早期发展相关。这种多基因组合的分析可能为FL的研究提供更有效的生物标志物。