探讨分类不明的慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD-U）的临床特征及预后相关因素。
回顾性分析2012年1月至2019年1月在哈尔滨医科大学附属第一医院诊断为B-CLPD-U的39例患者临床资料。患者以COP方案为主（30例）或以氟达拉滨为主方案（9例）规律化疗。应用χ2检验分析患者临床特征与疗效的关系；生存分析采用Kaplan-Meier法，log-rank检验进行单因素分析；多因素生存分析采用Cox比例风险回归模型；应用受试者工作特征（ROC）曲线分析血小板计数与淋巴细胞计数比值（PLR）对预后的评估价值。
39例患者中，男性24例，女性15例，中位年龄60岁（37~78岁）；国际预后指数（IPI）评分0~2分19例（48.7%），3~5分20例（51.3%）。患者总有效（完全缓解+部分缓解）率（ORR）为82.1%（32/39）。乳酸脱氢酶（LDH）正常（≤245 U/L）患者ORR高于LDH升高（>245 U/L）患者，Ann Arbor分期Ⅰ~Ⅱ期患者ORR高于Ⅲ~Ⅳ期患者，差异均有统计学意义[95.5%（21/22）比64.7%（11/17），100.0%（15/15）比70.8%（17/24），均P<0.05]。至2019年10月随访结束，39例患者中，31例（79.5%）生存，8例（20.5%）死亡，中位总生存（OS）时间40.0个月（95%CI 36.0~55.2个月）。单因素分析显示，LDH升高、年龄>60岁患者OS差，差异均有统计学意义（均P<0.05），性别、Ann Arbor分期、IPI评分、美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG-PS）评分、是否贫血、是否伴有B症状、以COP方案为主或以氟达拉滨为主化疗方案治疗和不同淋巴细胞绝对值（ALC）分层患者间OS差异均无统计学意义（均P>0.05）。多因素分析显示，LDH水平（HR=0.411，95% CI 0.172~0.981，P=0.045）及年龄（HR=2.242，95% CI 1.045~4.808，P=0.038）为OS的独立影响因素（均P<0.05）。中位PLR为59.07（1.18~276.26），ROC曲线分析显示，PLR预测OS的曲线下面积为0.565。
B-CLPD-U多见于中老年患者，男性发病多于女性。LDH升高及年龄>60岁为B-CLPD-U患者生存独立危险因素。应用PLR评价B-CLPD-U患者预后的敏感性和特异性均不理想。
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慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD）是一组惰性B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），起源于成熟B淋巴细胞系统，其特征为成熟B淋巴细胞在骨髓、外周血和淋巴组织中蓄积，具有向侵袭性亚型转变的风险。B-CLPD在亚洲的发病率较低[1]，10%~15%的B-CLPD患者仅凭现有临床表现、细胞形态、免疫分型、细胞或分子遗传学检查仍不能归为B-CLPD的任何已知亚型中，并且缺乏可用的组织学检查标本，如深部异常肿大的淋巴结、脾切除组织等，因此暂定为不能分类型，即分类不明的慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD-U）。由世界卫生组织（WHO）新的分型而提出此类型，但具体标准并不明确，与B-CLPD在治疗上相似。国内外关于B-CLPD-U的临床特征及预后因素的相关研究极少。本研究回顾性分析B-CLPD-U患者的临床资料，探讨患者临床特征及预后的影响因素，为B-CLPD-U的诊疗及预后评估提供支持。
选取2012年1月至2019年1月在哈尔滨医科大学附属第一医院诊断为B-CLPD-U且临床资料完整的患者39例。依据B-CLPD诊断与鉴别诊断中国专家共识（2018年版）的标准进行诊断[2]，部分患者再次就诊时完善基因学检查以进一步明确诊断；淋巴瘤临床分期采用Ann Arbor分期标准。所有患者均符合治疗指征，以COP方案为主（30例）或以氟达拉滨为主方案（9例）规律化疗，均可进行近期疗效评估。排除标准：肝、肾功能损害，未控制的活动性感染，严重心脑血管疾病，合并其他自身免疫病、肿瘤等严重疾病，资料不完整，未行系统规范化治疗。收集患者初诊时临床资料，包括性别、年龄、是否伴有B症状、淋巴细胞绝对值（ALC）、血小板计数（Plt）、Ann Arbor分期、国际预后指数（IPI）评分、美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG-PS）评分、乳酸脱氢酶（LDH）、血红蛋白、Plt与ALC比值（PLR）、免疫表型及近期临床疗效等，并对所有患者进行随访。
疗效评价参照淋巴瘤的疗效评价标准[3]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）和疾病进展（PD）。总有效率（ORR）以CR+PR计算。通过住院病历及电话随访至2019年10月，期间无失访者。远期疗效观察指标为总生存（OS），即从确诊至任何原因所致死亡或随访结束的时间。
采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计数资料比较采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法，log-rank检验进行单因素分析；采用Cox比例风险回归模型进行多因素生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。应用受试者工作特征曲线（ROC）分析PLR在B-CLPD-U预后评估中的价值。
39例B-CLPD-U患者中，男女比例为1.60∶1；中位年龄60岁（37~78岁），其中>60岁20例（51.3%）；Ann Arbor分期Ⅰ~Ⅱ期15例（38.5%），Ⅲ~Ⅳ期24例（61.5%）；ECOG-PS评分≥2分20例（51.3%）；LDH升高（>245 U/L）17例（43.6%）；IPI评分3~5分20例（51.3%）；伴有B症状22例（56.4%），伴有贫血19例（48.7%）；白细胞计数升高15例（38.5%），ALC升高15例（38.5%），全血细胞减少3例（10.3%）。
所有B-CLPD-U患者进行规律化疗，ORR为82.1%（32/39）。LDH正常（≤245 U/L）患者ORR高于LDH升高患者，Ann Arbor分期Ⅰ~Ⅱ期患者ORR高于Ⅲ~Ⅳ期患者，差异均有统计学意义（均P<0.05）；其他临床特征分层患者间ORR差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。
不同临床特征分类不明的慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD-U）患者近期疗效比较[例（%）]
不同临床特征分类不明的慢性B淋巴细胞增殖性疾病（B-CLPD-U）患者近期疗效比较[例（%）]
| 临床特征 | 例数 | 总有效 | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | |||||
| 男 | 24 | 19（79.2） | 0.027 | 0.869 | |
| 女 | 15 | 13（86.7） | |||
| 年龄（岁） | |||||
| ≤60 | 19 | 16（84.3） | 0.000 | 1.000 | |
| >60 | 20 | 16（80.0） | |||
| Ann Arbor分期 | |||||
| Ⅰ～Ⅱ期 | 15 | 15（100.0） | 5.332 | 0.031 | |
| Ⅲ～Ⅳ期 | 24 | 17（70.8） | |||
| ECOG-PS评分（分） | |||||
| 0～1 | 19 | 16（84.3） | 0.000 | 1.000 | |
| ≥2 | 20 | 16（80.0） | |||
| B症状 | |||||
| 有 | 22 | 18（81.8） | 0.000 | 1.000 | |
| 无 | 17 | 14（82.4） | |||
| LDH（U/L） | |||||
| ≤245 | 22 | 21（95.5） | 4.246 | 0.039 | |
| >245 | 17 | 11（64.7） | |||
| IPI评分（分） | |||||
| 0～2 | 19 | 17（89.5） | 0.577 | 0.447 | |
| 3～5 | 20 | 15（75.0） | |||
| ALC（×109/L） | |||||
| ≤4 | 24 | 18（75.0） | 1.046 | 0.306 | |
| >4 | 15 | 14（93.3） | |||
| 贫血 | |||||
| 有 | 19 | 14（73.7） | 0.828 | 0.363 | |
| 无 | 20 | 18（90.0） | |||
注：ECOG-PS为美国东部肿瘤协作组体能状态；LDH为乳酸脱氢酶；IPI为国际预后指数；ALC为淋巴细胞绝对值
流式细胞术检测示，39例B-CLPD-U患者中，CD5+ 16例（41.0%），其中CD23+ 8例，FMC-7- 8例，CD22-/dim 7例（43.8%），CD38+ 2例（12.5%）；CD5- 23例（59.0%），其中CD23+ 14例，FMC-7- 9例，CD22-/dim 10例，CD38+ 2例。
39例B-CLPD-U患者随访至2019年10月，随访资料完整，无失访者。其中31例（79.5%）生存，8例（20.5%）死亡，中位OS时间40.0个月（95% CI 36.0~55.2个月），1年OS率94.1%，3年OS率53.1%（图1）。至随访结束，COP组30例中23例生存，7例死亡；氟达拉滨组9例中，8例生存，1例死亡，两组OS差异无统计学意义（P>0.05）（图2）。年龄>60岁患者OS较≤60岁患者差，差异有统计学意义（P<0.05）（图3），LDH升高患者OS较LDH正常患者差，差异有统计学意义（P<0.05）（图4）。不同性别、Ann Arbor分期、IPI评分、ECOG-PS评分、有无贫血、是否伴有B症状、COP方案为主或以氟达拉滨为主化疗方案和不同ALC患者间OS差异均无统计学意义（均P>0.05）。
Cox回归分析显示，LDH水平和年龄为患者OS的独立影响因素[LDH（≤245 U/L比>245 U/L）：HR=0.411，95% CI 0.172~0.981，P=0.045；年龄（>60岁比≤60岁）：HR=2.242，95% CI 1.045~4.808，P=0.038]。
39例患者PLR中位值为59.07（1.18~276.26），应用其判断OS，ROC曲线下面积（AUC）为0.565（95% CI 0.374~0.755）。
B-CLPD是一组累及骨髓、外周血的成熟B淋巴细胞克隆增殖性疾病，肿瘤性淋巴细胞浸润淋巴结、脾脏，造成淋巴结和脾大，累及骨髓和外周血，使骨髓和外周血淋巴细胞计数增高，这组疾病为多种不同生物学特征的血液系统肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、幼稚B淋巴细胞白血病（B-PLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、毛细胞白血病（HCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）/华氏巨球蛋白血症（WM）、B-CLPD-U及脾B淋巴细胞淋巴瘤/白血病不能分类共9个类型，近年来B-CLPD发病率不断增高[4]。
目前关于B-CLPD-U特殊的临床表现及诊断等并不十分明确，单独的文献报道也很少，虽然B-CLPD-U仅占B-CLPD的10%~15%[2]，但在临床实践工作中，经常把B-CLPD-U患者向CLL或者MCL靠拢，以便于诊治，往往因诊断不明确，发现其预后不如CLL或MCL好。虽然随着近些年诊断技术（如流式细胞术免疫分型等）的发展，许多患者随着疾病的进展已逐渐确诊为可以明确分类的其他亚型，但仍有部分患者分类不明，B-CLPD-U患者在将来有可能发展为其他亚型，或者成为一种新的独立亚型而存在，其在组织学特征、临床表现及预后等各方面都存在较大差异。
B-CLPD-U是一种具有惰性临床进程的NHL，对其临床特征及高危因素的认识有助于提高其诊治水平及改善预后。虽然利妥昔单抗等药物能改善B-CLPD-U患者的预后，但患者难以治愈，会短时间内复发。虽然B-CLPD-U是惰性淋巴瘤，但其临床进展通常是无法预测的，部分患者在诊断后不久进展成侵袭性淋巴瘤。因此，对每例B-CLPD-U患者应尽量完善临床资料，根据临床特征找出患者预后不良因素，提醒患者定期复查，以期作出精准的个体化治疗，从而提高治疗效果，延长患者的OS时间。
本研究结果表明B-CLPD-U更多见于中老年人，这与文献[5，6，7，8]报道基本一致，男性发病多于女性。全血细胞减少的B-CLPD-U患者需要与血液系统其他疾病相鉴别。LDH正常及Ann Arbor分期Ⅰ~Ⅱ期的B-CLPD-U患者近期疗效更好，这与国外文献[5]报道稍有差异。考虑可能与样本量或地域差异等因素有关。
本研究结果发现LDH及年龄是影响B-CLPD-U患者OS的独立因素，这与国外部分研究结论相一致[5,9,10]。根据IPI评分，年龄>60岁为不利的预后因素。本研究多数患者>60岁，以Ⅲ、Ⅳ期常见。薛雯等[6]对209例B-CLPD患者进行临床特征及预后分析证实，LDH和红细胞沉降率（ESR）升高为预后不良因素。Yi等[5]单因素分析显示LDH升高是B-CLPD-U的独立预后因素，但在多因素分析中不具有预后意义。肿瘤细胞通过细胞损伤和能量代谢障碍影响LDH的合成及释放，使血清LDH水平增高。因此LDH能够反映肿瘤负荷水平，并对淋巴瘤的疗效判断及预后评价均有重要价值[11]。本研究结果显示LDH的升高能够影响B-CLPD-U的治疗效果，而在治疗无效的患者中最长OS时间仅8个月。本研究中亦证实年龄>60岁是影响B-CLPD-U患者预后的危险因素，由于本病老年多发，患者对化疗反应的耐受性欠佳，影响了患者的预后。另外，由于B-CLPD-U在淋巴瘤中少见，本研究样本量较少，且存在地域、种族及临床特征差异，尚需进行多中心大样本分析以明确。本研究单因素分析显示性别、Ann Arbor分期、IPI评分、ECOG-PS评分、ALC、血红蛋白及是否伴有B症状与OS无关，均不是B-CLPD-U患者的独立预后影响因素，说明B-CLPD-U的预后受多种因素综合作用的影响。本研究中IPI评分高危、高中危患者多见，Ann Arbor分期多在Ⅲ、Ⅳ期，为不良的预后因素[12]。
作为免疫系统关键成员的淋巴细胞在淋巴瘤中发挥着免疫监视的关键作用。有研究发现外周血淋巴细胞数量减少是影响FL预后的独立危险因素[13]，淋巴细胞是免疫细胞的主要成分，具有重要的抗肿瘤作用，它体现了患者的免疫能力和肿瘤进展的程度。近几年，关于PLR的研究层出不穷[14,15,16,17,18,19]，PLR能够反映肿瘤患者微环境中炎症反应与抗肿瘤免疫反应间的平衡状态，PLR值越高说明其抗肿瘤能力越低，预后则越差。本研究采用ROC曲线对PLR进行分析，发现AUC仅为0.565，提示PLR用于评价B-CLPD-U预后的敏感性和特异性均不理想，评估预后的价值较低，这与同属于B-CLPD的FL结果不同，考虑可能与本研究样本量较少有关。
本研究结果显示，39例B-CLPD-U患者截止到随访结束仍诊断分类不明，即使进展到疾病后期，仍无一例转变为其他亚型。我们推测有两种可能，一种是这部分患者仍处于其他亚型，如CLL或MCL疾病的早期，是B-CLPD其他8大类中的一类，可能有某些机制还未被发现，需要进一步完善一些特殊的基因检测以明确诊断，但就目前而言，其分子生物学不具有其他亚型的表现，因此还不能诊断为其他亚型，如进行长期随访观察在将来有可能转变为其他亚型；还有一种可能是随着疾病的进展在将来其成为一种特殊类型，是一种独立疾病，也许还会因为某一特殊基因的发现而重新对其命名。随着二代测序技术的普及，基因组学分析在疾病诊断中被广泛应用，全面基因组学分析的时代即将来临[20]，这为诊断不明的疾病带来了曙光，相信这些推测在长期的临床观察中会一一得到验证。
综上所述，B-CLPD-U在临床特征、近期疗效、预后影响因素各方面都有待进一步研究。对影响预后高危因素的正确认识有助于合理评估病情，指导治疗，制订合适的治疗方案，提高患者的疗效，延长患者生存期。今后我们将增加样本量，进行大样本、多中心的研究探索B-CLPD-U的预后影响因素，希望为临床医生提供新的预后指标。
所有作者均声明不存在利益冲突
