梁丹; 王亮; 梁晓杰; 何颖芝; 邓兰

doi:10.3760/cma.j.cn115356-20200507-00116

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ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤预后因素及预后模型的建立：一项基于监测、流行病学和最终结果数据库人群的研究

白血病·淋巴瘤, 2020,29(12) : 735-742. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20200507-00116

摘要

目的

探讨ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）预后相关因素，建立一种治疗前预测其总生存（OS）的临床预后模型。

方法

选取监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库（涵盖18个登记处）中2004年1月至2015年12月诊断为ALK⁺ ALCL的1 602例患者，按简单随机法分成训练组（1 122例，用于模型的构建和内部验证）和验证组（480例，用于外部验证）。应用Cox比例风险模型对OS进行单因素、多因素分析，选取独立预后因素建立ALK⁺ ALCL 3年、5年的OS列线图。应用受试者工作特征（ROC）曲线、一致性指数（C指数）和校准曲线评估模型的区分度和校准度。与Ann Arbor分期进行对比，使用净重新分类指数（NRI）、综合判别改善指数（IDI）和决策曲线分析（DCA）对建立的模型准确性和效益进行评估。

结果

多因素Cox比例风险模型分析结果显示，年龄、性别、全身症状、Ann Arbor分期、原发部位是ALK⁺ ALCL患者OS的独立影响因素，并据此建立预测OS的列线图。与Ann Arbor分期相比，C指数（训练组：0.726比0.597，验证组：0.777比0.639）、ROC曲线下面积（AUC）（训练组3年OS率AUC：0.758比0.620，5年OS率AUC：0.761比0.614；验证组3年OS率AUC：0.819比0.672，5年OS率AUC：0.832比0.656）、校准曲线均提示所建模型具有较好的预测能力；在验证组中，3年、5年OS率的NRI分别为0.866（95%CI 0.683~1.079）、0.922（95% CI 0.760~1.099），IDI分别为0.219和0.233（均P<0.01）。构建的OS预测模型3年、5年DCA比Ann Arbor分期有更大的临床净收益。

结论

成功建立了ALK⁺ ALCL的OS预测模型，可个体化预测生存结果。

引用本文: 梁丹, 王亮, 梁晓杰, 等. ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤预后因素及预后模型的建立：一项基于监测、流行病学和最终结果数据库人群的研究 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2020, 29(12) : 735-742. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20200507-00116.

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ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种具有较强侵袭性的外周T细胞淋巴瘤（PTCL），常涉及2p23位点ALK基因易位，导致ALK蛋白高表达，并伴CD30抗原强表达^[1]。ALK⁺ ALCL患者发病年龄多低于30岁，以男性多见，占成年人非霍奇金淋巴瘤的约3%和儿童淋巴瘤的10%~15%，通常为晚期疾病（Ⅲ、Ⅳ期），常伴有全身症状，如B症状（不能解释的发热，体温高于38 ℃，在过去1个月内反复夜间盗汗，半年内体质量降低大于10%）、皮肤瘙痒等，多有结外受累（20%~68%）^[2,3]。ALK⁺ ALCL对化疗敏感，采用以蒽环类药物为基础的化疗方案治疗时，5年总生存（OS）率在70%以上，但仍有30%的患者复发^[4,5,6,7]。目前应用于ALCL的预后评价方法主要有国际预后指数（IPI）和非特指型外周T细胞淋巴瘤预后指数（PIT）^[7,8]。IPI主要用于B细胞淋巴瘤的预后分层，而且ALK⁺ ALCL比其他PTCL预后好^[6,9,10]，故有必要建立针对ALK⁺ ALCL的临床预后模型。列线图是一种方便、可靠的预后预测工具，其将重要的预后因素数字化，用概率来说明预后结果^[11]。本研究利用监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库中的ALK⁺ ALCL数据，对生存资料进行回顾性分析，明确影响ALK⁺ ALCL预后的重要因素，并构建OS的预测模型。

1　资料与方法

1.1　临床资料

使用最新的SEER*Stat8.3.6软件（www.seer.cancer.gov）从SEER数据库（涵盖18个登记处）中筛选2004年1月至2015年12月确诊为ALK⁺ ALCL（第3版组织学编码：9714/3）患者共2 162例，研究因素包括性别、年龄、全身症状、原发部位、Ann Arbor分期、随访时间、随访状态、生存状态、生存时间、种族、手术、放疗、化疗。排除以上因素信息不完整及非第一原发肿瘤的患者，最终确定1 602例符合标准患者进入本研究。SEER数据库中的以上所有数据均可免费获取，不涉及患者个人隐私。

1.2　年龄分组

为了准确评估年龄因素，避免任意年龄分组造成偏倚结果，采用X-tile软件获取初诊年龄最佳的两个截断值^[12]。考虑儿童ALK⁺ ALCL在发病率、治疗方案选择、预后等方面与成年人ALK⁺ ALCL存在差异^[13]，所以加入18岁作为另一个截断值。

1.3　临床预测模型的构建与验证

为了构建ALK⁺ ALCL临床预后预测模型，将1 602例患者按简单随机法以7∶3比例分成训练组（1 122例）和验证组（480例），训练组用于模型的构建和内部验证，验证组用于外部验证。采用Cox比例风险模型对训练组潜在的预后因素进行单因素、多因素分析，以确定影响患者OS[确诊至任何原因死亡或末次随访时（2016年12月）]的独立影响因素，并构建预测3年、5年OS率列线图。对列线图进行内部和外部验证：使用一致性指数（C指数）和受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评估模型的预测准确性，校准曲线用Hosmer-Lemeshow检验比较实际概率和预测概率之间的拟合度（Bootstrap自抽样法重复1 000次），并分别基于训练组和验证组进行综合评估；使用净重新分类指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI）比较模型和Ann Arbor分期的预测准确性^[14]，应用决策曲线分析（DCA）法比较建立的模型和Ann Arbor分期的临床净收益^[15,16]。

1.4　统计学方法

采用X-tile3.6.1软件，通过寻找最大χ²值对应的截断值进行年龄分组，绘制Kaplan-Meier生存曲线，采用log-rank检验进行比较；其余统计学分析采用SPSS 25.0软件和R 3.6.1软件。计数资料组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法；计量资料非正态分布，用中位数（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用Mann-Whitney检验；采用Cox比例风险回归模型进行单因素及多因素生存分析，并计算出每个因素的风险比（HR）和95%可信区间（95%CI）。以P<0.05（双侧）为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　人口基线特征、治疗及年龄分组情况

纳入本研究的1 602例患者及分成的训练组和验证组的人口基线特征见表1。全组患者中位年龄为49岁（28岁，64岁），主要集中在38~73岁、男性和白色人种，患者多表现为原发结内病变和晚期（Ⅲ~Ⅳ期）病变（865例，54.0%），47.5%患者存在全身症状（B症状或皮肤瘙痒）。在治疗方面，79.5%患者接受化疗，18.4%接受放疗，33.9%接受肿瘤直接相关手术治疗；在治疗方案选择方面，大部分进行化疗，部分接受术后化疗或者联合放化疗，10.2%未接受任何治疗。使用X-tile软件截取两个最佳截断值为37、73岁，按初诊年龄分组为：≤18岁225例，>18岁且≤37岁335例，>37岁且≤73岁852例，>73岁190例。

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表1

基于SEER数据库的ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤患者人口基线特征分布[例（%）]

表1

基于SEER数据库的ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤患者人口基线特征分布[例（%）]

临床特征		总例数	训练组（1 122例）	验证组（480例）	χ²值	P值
性别
	男	597（37.3）	427（38.1）	170（35.4）	1.003	0.317
	女	1 005（62.7）	695（61.9）	310（64.6）	1.003	0.317
初诊年龄（岁）
	≤18	225（14.0）	161（14.3）	64（13.3）	0.605	0.895
	>18且≤37	335（20.9）	237（21.1）	98（20.4）
	>37且≤73	852（53.2）	594（52.9）	258（53.8）
	>73	190（11.9）	130（11.6）	60（12.5）
种族
	亚洲人^a	73（4.6）	57（5.1）	16（3.3）	4.817	0.243
	黑色人种	229（14.3）	163（14.5）	66（13.8）
	白色人种	1 236（77.2）	862（76.8）	374（77.9）
	其他^b	64（4.0）	40（3.6）	24（5.0）
Ann Arbor分期
	Ⅰ	348（21.7）	254（22.6）	94（19.6）	6.877	0.076
	Ⅱ	389（24.3）	284（25.3）	105（21.9）
	Ⅲ	339（21.2）	236（21.0）	103（21.5）
	Ⅳ	526（32.8）	348（31.0）	178（37.1）
全身症状
	无	841（52.5）	586（52.2）	255（53.1）	0.108	0.742
	有	761（47.5）	536（47.8）	225（46.9）	0.108	0.742
原发部位
	结内	1 255（78.3）	871（77.6）	384（80.0）	1.303	0.521
	结外	258（16.1）	185（16.5）	73（15.2）
	皮肤	89（5.6）	66（5.9）	23（4.8）
肿瘤直接相关手术
	无或未知	1 059（66.1）	730（65.1）	329（68.5）	1.816	0.178
	有	543（33.9）	392（34.9）	151（31.5）	1.816	0.178
放疗
	无或未知	1 308（81.6）	916（81.6）	392（81.7）	0.000	0.990
	有	294（18.4）	206（18.4）	88（18.3）	0.000	0.990
化疗
	无或未知	329（20.5）	232（20.7）	97（20.2）	0.045	0.831
	有	1 273（79.5）	890（79.3）	383（79.8）	0.045	0.831
治疗方案
	无	163（10.2）	109（9.7）	54（11.3）	7.645	0.365
	单纯化疗	711（44.4）	500（44.6）	211（44.0）
	单纯放疗	39（2.4）	28（2.5）	11（2.3）
	单纯手术	98（6.1）	71（6.3）	27（5.6）
	化疗+放疗	146（9.1）	93（8.3）	53（11.0）
	放疗+化疗+手术	80（5.0）	61（5.4）	19（4.0）
	化疗+手术	336（21.0）	236（21.0）	100（20.8）
	放疗+手术	29（1.8）	24（2.1）	5（1.0）
放疗方式
	放疗	287（97.6）	200（97.1）	87（98.9）	-	0.770
	同位素放疗	1（0.3）	1（0.5）	0
	未知	6（2.0）	5（2.4）	1（1.1）
手术与放疗的顺序
	术后放疗	109（95.6）	85（95.5）	24（96.0）	0.000	1.000
	其他^c	5（4.4）	4（4.5）	1（4.0）	0.000	1.000

注：SEER数据库为监测、流行病学和最终结果数据库；^a包括中国、印度、缅甸、日本、韩国、泰国；^b包括美国印第安人、阿拉斯加土著人、太平洋岛民及未知种族；^c包括术前放疗、术前术后放疗、顺序未知；-为Fisher确切概率法

2.2　生存情况

全组中位随访35个月（7个月，82个月），训练组和验证组中位随访时间分别为35.5个月（7个月，83个月）、34.5个月（6个月，78个月）。全组中位OS时间未达到，5年OS率为60.9%（95% CI 58.5%~63.4%）。Cox比例风险模型分析显示，接受治疗的训练组患者OS比未接受治疗患者好，其中放疗+化疗+手术组患者OS最佳（P<0.01）（表2、表3）。Kaplan-Meier生存分析显示，单纯化疗、化疗+放疗、放疗+化疗+手术、化疗+手术4种治疗方案间OS差异有统计学意义（P=0.040）（图1），放疗+化疗+手术组与单纯化疗组间OS差异有统计学意义（P=0.016）；化疗+手术或化疗+放疗组与单纯化疗组间OS差异均无统计学意义（均P>0.05）。Kaplan-Meier生存分析显示，≤18岁组患者OS最佳，年龄越大，OS越差（P<0.01）（图2）。

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图1

基于SEER数据库的ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤四种治疗方案组患者总生存Kaplan-Meier曲线比较

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注：SEER数据库为监测、流行病学和最终结果数据库

图1

基于SEER数据库的ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤四种治疗方案组患者总生存Kaplan-Meier曲线比较

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图2

基于SEER数据库的ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤不同年龄组患者总生存Kaplan-Meier曲线比较

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注：SEER数据库为监测、流行病学和最终结果数据库；1为≤18岁；2为>18岁且≤37岁；3为>37岁且≤73岁；4为>73岁

图2

基于SEER数据库的ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤不同年龄组患者总生存Kaplan-Meier曲线比较

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表2

基于SEER数据库的ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤患者训练组总生存Cox单因素分析结果

表2

基于SEER数据库的ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤患者训练组总生存Cox单因素分析结果

因素		HR	95% CI	P值
性别
	女	1.000
	男	1.216	1.0～1.479	0.049
初诊年龄（岁）
	≤18	1.000
	>18且≤37	2.341	1.374～3.987	0.002
	>37且≤73	5.326	3.304～8.583	<0.01
	>73	13.468	8.141～22.281	<0.01
种族
	亚洲人^a	1.000
	黑色人种	1.840	1.105～3.065	0.019
	白色人种	1.283	0.798～2.061	0.304
	其他^b	1.008	0.485～2.092	0.983
Ann Arbor分期
	Ⅰ	1.000
	Ⅱ	0.993	0.735～1.342	0.964
	Ⅲ	1.432	1.066～1.923	0.017
	Ⅳ	2.067	1.590～2.688	<0.01
全身症状
	无	1.000
	有	1.409	1.170～1.697	<0.01
原发部位
	结内	1.000
	结外	1.100	0.862～1.404	0.442
	皮肤	0.443	0.262～0.743	0.002
肿瘤直接相关手术
	无或未知	1.000
	有	0.703	0.575～0.859	<0.01
放疗
	无或未知	1.000
	有	0.736	0.572～0.947	0.017
化疗
	无或未知	1.000
	有	0.365	0.299～0.445	<0.01
治疗方案
	无	1.000
	单纯化疗	0.195	0.150～0.253	<0.01
	单纯放疗	0.266	0.148～0.477	<0.01
	单纯手术	0.314	0.211～0.467	<0.01
	化疗+放疗	0.172	0.114～0.260	<0.01
	放疗+化疗+手术	0.128	0.077～0.213	<0.01
	化疗+手术	0.155	0.113～0.211	<0.01
	放疗+手术	0.199	0.103～0.383	<0.01

注：SEER数据库为监测、流行病学和最终结果数据库；^a包括中国、印度、缅甸、日本、韩国、泰国；^b包括美国印第安人、阿拉斯加土著人、太平洋岛民及未知种族

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表3

基于SEER数据库的ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤患者训练组总生存Cox多因素分析结果

表3

基于SEER数据库的ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤患者训练组总生存Cox多因素分析结果

因素		HR	95% CI	P值
性别
	女	1.000
	男	1.243	1.021～1.516	0.031
初诊年龄（岁）
	≤18	1.000
	>18且≤37	2.400	1.406～4.097	0.001
	>37且≤73	5.821	3.600～9.414	<0.01
	>73	18.276	10.960～30.475	<0.01
种族
	亚洲人^a	1.000
	黑色人种	1.420	0.850～2.372	0.181
	白色人种	0.920	0.570～1.484	0.732
	其他^b	0.857	0.412～1.783	0.680
Ann Arbor分期
	Ⅰ	1.000
	Ⅱ	1.208	0.887～1.645	0.230
	Ⅲ	1.507	1.099～2.067	0.011
	Ⅳ	2.234	1.685～2.962	<0.01
全身症状
	无	1.000
	有	1.312	1.072～1.605	0.008
原发部位
	结内	1.000
	结外	1.144	0.892～1.467	0.288
	皮肤	0.545	0.318～0.933	0.027

2.3　建立的列线图

本研究构建的模型用于治疗前的OS预测，故未将治疗因素纳入模型构建。基于Cox比例风险模型多因素分析结果，在训练组中确定了5个与OS相关的因素，分别为初诊年龄、性别、Ann Arbor分期、全身症状、原发部位，据此建立的OS列线图见图3。其中年龄对OS的影响最大，之后依次为Ann Arbor分期、原发部位、全身症状、性别。每个因素的每个分级在列线图上分值：年龄≤18岁为0分，>18岁且≤37岁为30分，>37岁且≤73岁为61分，73岁为100分；Ann Arbor分期Ⅰ期为0分，Ⅱ期为6分，Ⅲ期为14分，Ⅳ期为29分；原发部位在皮肤为0分，结内为22分，结外为27分；无全身症状为0分，有全身症状为10分；女性为0分，男性为7分。将每个因素的级别分值相加，依据总分对应的OS概率便可预测患者3年、5年OS率。

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图3

预测ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤患者3年和5年总生存率的列线图

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图3

预测ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤患者3年和5年总生存率的列线图

2.4　列线图的验证结果

与Ann Arbor分期相比，构建的预测模型的C指数（训练组：0.726比0.597，验证组：0.777比0.639）、ROC曲线的AUC（训练组3年OS率AUC：0.758比0.620，5年OS率AUC：0.761比0.614；验证组3年OS率AUC：0.819比0.672，5年OS率AUC：0.832比0.656）均好。训练组和验证组的3年、5年OS率模型的校准曲线均显示实际结果和模型预测结果相近，即3个计算点连线均接近对角线（图4）。在验证组中，3年、5年OS率的NRI分别为0.866（95%CI 0.683~1.079）、0.922（95%CI 0.760~1.099），IDI分别为0.219和0.233（均P<0.01），表明构建的模型预测OS的准确性比Ann Arbor分期高。DCA法分析显示，在验证组中，与Ann Arbor分期比较，预测模型对3年、5年OS率可获得更大的临床净收益（图5）。

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图4

基于SEER数据库的ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤患者训练组和验证组应用构建的OS列线图模型预测3年、5年OS率的校准曲线　4A：模型预测训练组3年OS率校准曲线；4B：模型预测训练组5年OS率校准曲线；4C：模型预测验证组3年OS率校准曲线；4D：模型预测验证组5年OS率校准曲线

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注：SEER数据库为监测、流行病学和最终结果数据库；OS为总生存

图4

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图5

基于SEER数据库的ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤患者验证组OS列线图模型和Ann Arbor分期预测OS的决策曲线比较　5A：3年OS率决策曲线；5B：5年OS率决策曲线

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注：SEER数据库为监测、流行病学和最终结果数据库；OS为总生存

图5

基于SEER数据库的ALK⁺间变性大细胞淋巴瘤患者验证组OS列线图模型和Ann Arbor分期预测OS的决策曲线比较　5A：3年OS率决策曲线；5B：5年OS率决策曲线

3　讨论

在我们的研究队列中，ALK⁺ ALCL患者中位年龄为49岁，比之前的研究数据（中位年龄34~41岁）稍高^[7,17]，年龄分组主要集中在38~73岁（53.2%），而5年OS率为60.9%，比相关文献报道（70%）稍低^[18]，这可能与本研究患者年龄偏大有关。此外，本研究中男性患者发病率较高，常伴有全身症状，确诊时多为晚期病变，与多个文献报道结果相近^[17,19,20]。本研究中原发结内病变率低于已知的研究（结内侵犯率90%以上）^{[17,19,20,21]}，可能与部分患者结内、结外病变并存、原发部位难以确定相关。

原发皮肤ALCL通常缺乏上皮膜抗原（EMA）和ALK蛋白表达，且通常不存在t（2；5），这是区别于结内ALK⁺ ALCL的特征，如这些特征都存在，需高度怀疑该病变是潜在的系统性ALCL的皮肤表现^[22]，故本研究未将原发病灶为皮肤的病例剔除。在本研究中，超过3/4患者接受化疗。化疗是治疗淋巴瘤最常用的方法，以蒽环类药物为基础的化疗方案的5年OS率在70%以上^{[10,17,18,23,24]}。目前针对系统性ALK⁺ALCL，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2020.V1）^[25]推荐的治疗方案为CHP+BV（环磷酰胺、多柔比星、泼尼松、布妥昔单抗）方案，一项Ⅲ期全球性、双盲、随机对照临床试验结果表明，CHP+BV方案治疗CD30⁺ PTCL不论在无进展生存（PFS）、OS方面，还是安全性方面，均明显优于传统CHOP方案^[20]。本研究中，仅接受化疗组与化疗结合放疗组间OS差异无统计学意义，这与多项文献报道结果一致^[26,27]，目前对于全身化疗联合放疗的疗效是有争议的，对于年老不能耐受多疗程化疗的患者，简化化疗结合局部姑息放疗或者联合靶向治疗可能是合理的选择^{[10,17,18,23,24]}。另外，本研究中，手术联合放化疗的OS略优于仅接受化疗者，这可能与手术的部位、肿块大小、分期、并发症急症处理等潜在因素相关。手术不是治疗淋巴瘤常规的治疗手段，需综合考虑方可执行。

在本研究基于多因素Cox分析结果构建的OS列线图中，年龄对预后的影响最大，≤18岁患者预后最好，随着年龄增加，预后越差。有研究表明，ALK⁺只有在40岁以下的年轻ALCL患者中才是一个预后良好的独立因素，而在40岁及以上的人群中，ALK⁺预后与ALK^-间差异无统计学意义^[7]。其次，OS列线图中Ann Arbor分期亦是影响预后的重要因素，晚期（Ⅲ、Ⅳ期）患者预后较差，这可能与肿瘤全身播散、肿瘤负荷大相关^[10]，目前NCCN指南（2020.V1）是根据Ann Arbor分期为ALK⁺ ALCL患者选择合适的治疗方案。此外，全身症状的出现会增加患者的死亡风险，这与国内一项回顾性研究结果一致^[28]。本研究男女比例为1.7∶1，男性患者预后比女性差。原发部位结内、结外组间OS差异无统计学意义，但一项PTCL研究结果显示，胃肠道和胸膜受累患者预后最差，而头颈部黏膜、乳腺病变者预后较好^[26]。本研究中原发皮肤者预后较好，可能与早期病变较为局限有关^[29,30,31]，但需警惕其发展为全身性疾病的潜在可能。

在评估模型方面，C指数、ROC曲线和校准曲线均提示我们构建的模型预测准确性较高，与Ann Arbor分期相比，IDI及NRI结果也进一步证实了这一点，而且DCA显示我们的模型比Ann Arbor分期拥有较大的临床净收益。

我们的研究也存在一些局限因素。首先，SEER数据库化疗数据不尽详细，未能提供具体的化疗方案。其次，SEER数据库缺少可能与预后相关的因素，如乳酸脱氢酶水平、体能状况评分等。最后，构建的模型外部验证数据来源于SEER数据库，选取其他机构的数据进行外部验证或许更为重要。

总之，我们建立了一个比Ann Arbor分期更有效的OS预测模型，可帮助患者及医生了解ALK⁺ ALCL预后情况，以采取有效的干预措施。同时，我们也期待多中心、更大的前瞻性研究来证实我们的发现。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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贡献者信息

梁丹

南方医科大学珠江医院血液科，广州　510280

王亮

首都医科大学附属北京同仁医院血液科，北京　100730

梁晓杰

南方医科大学珠江医院血液科，广州　510280

何颖芝

南方医科大学珠江医院血液科，广州　510280

邓兰

南方医科大学珠江医院血液科，广州　510280

通信作者

邓兰

南方医科大学珠江医院血液科，广州　510280

Email：denglan_76@126.com

关键词

淋巴瘤，大细胞，间变性; 间变性淋巴瘤激酶; 预后; 列线图; 监测、流行病学和最终结果数据库;

作者声明

梁丹和王亮对本文有同等贡献

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

历史

出版日期：2020-12-25

收稿日期：2020-05-07

本文编辑

吕晶丽

本文责任校对

吕晶丽

Original Article

Prognostic factors of ALK⁺ anaplastic large cell lymphoma and establishment of a prognostic model: a Surveillance, Epidemiology, and End Results database population-based study

Liang Dan, Wang Liang, Liang Xiaojie, He Yingzhi, Deng Lan

Published 2020-12-25

Cite as J Leuk Lymphoma, 2020, 29(12): 735-742. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20200507-00116

Abstract

Objective

To investigate the prognostic factors of ALK⁺ anaplastic large cell lymphoma (ALCL), and to establish a clinical prognostic model for predicting the overall survival (OS) before treatment.

Methods

A total of 1 602 patients diagnosed as ALK⁺ ALCL from January 2004 to December 2015 in Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database (covering 18 registries) were included. The patients were randomly divided into a training cohort (1 122 cases, used for model construction and internal verification) and a validation cohort (480 cases, used for external verification) by simple randomization. The Cox proportional hazard models were used for univariate and multivariate analyses of OS, and independent prognostic factors were selected to establish 3-year and 5-year OS nomogram of ALK⁺ ALCL. The discrimination and calibration of the model were evaluated by using the receiver operating characteristic (ROC) curve, concordance index (C index) and calibration curve. Compared with Ann Arbor staging, the accuracy and benefits of the established model were assessed by using the net reclassification improvement (NRI), the integrated discrimination improvement (IDI), and the decision curve analysis (DCA).

Results

The analysis results of multivariate Cox proportional hazard model showed that age, gender, systematic symptoms, Ann Arbor staging, and primary site were independent influencing factors of OS in ALK⁺ ALCL, and a nomogram for predicting OS was established base on these factors. Compared with Ann Arbor staging, C index (training cohort: 0.726 vs. 0.597, validation cohort: 0.777 vs. 0.639), area under the ROC curve (AUC) (training cohort: AUC of 3-year OS rate 0.758 vs. 0.620, AUC of 5-year OS rate 0.761 vs. 0.614; validation cohort: AUC of 3-year OS rate 0.819 vs. 0.672, AUC of 5-year OS rate 0.832 vs. 0.656) and the calibration curve all indicated that the nomogram had better predicted ability. In the validation cohort, the NRI of 3-year and 5-year OS rates were 0.866 (95% CI 0.683-1.079) and 0.922 (95% CI 0.760-1.099), and IDI were 0.219 and 0.233 (both P < 0.01), respectively. The constructed OS prediction model showed greater clinical net benefits than Ann Arbor staging by 3-year and 5-year DCA.

Conclusion

The OS prediction model of ALK⁺ ALCL has been successfully established, which can predict the survival outcomes individually.

Key words:

Lymphoma, large-cell, anaplastic; Anaplastic lymphoma kinase; Prognosis; Nomogram; Surveillance, epidemiology, and End Results database

Contributor Information

Liang Dan

Department of Hematology, Zhujiang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510280, China

Wang Liang

Department of Hematology, Beijing Tongren Hospital, Capital Medical University, Beijing 100730, China

Liang Xiaojie

Department of Hematology, Zhujiang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510280, China

He Yingzhi

Department of Hematology, Zhujiang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510280, China

Deng Lan

Department of Hematology, Zhujiang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510280, China

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